193523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetil-propil-amino)-propoxi]-béta-fenil propiofenon előállítására
193523 8 A táblázatból látható, hogy a diprafenon terápiás hányadosa a propafenonhoz hasonlítva 10—20-szorosára növekedett. Az I képletű vegyület aritmia elleni hatá sát kutyákon vizsgáltuk Hapke és Prigge módszerével [Arzneim. Forsch. (Drug Res.) az idézett hely]. A modell aritmiát, amit az abszolút aritmiánál lényegileg ventrikuláris extraszisztolék jellemeztek, kloroform és adrenalin (epinefrin) infúziójával idéztük elő. A ritmus-rendellenességek fellépése után a találmány szerinti vegyületet hidrokloridjának vizes oldata alakjában intravénás injekcióban beadtuk. Már 0,05 mg/kg intravénás dózis 45 mp alatt valamennyi, a vegyülettel kezelt kutyánál elég hatásos volt ahhoz, hogy a szinuszritmus az elektrokardiagramban (EKG) újra normális legyen. Ismét kutyákon végzett kísérletekben kiváló aritmia elleni hatást figyelhettünk meg orális beadás esetében is. A ritmus ii. t 7-rendellenességeket a koszorúerek egyik ágának elzárásával idéztük elő. A találmány szerinti vegyületet hidroklorid formájában gyomron keresztül adtuk be a következő na- 5 pon. 10 perccel 10 mg/kg dózis beadása után a extraszisztolék változatlanul észlelhetők voltak'. 30 perccel a kezelés után extraszisztolék már nem voltak megfigyelhetők. Az EKG normális maradt 24 órán át, 10 ameddig azt ellenőriztük. A II táblázat további eredményeket szemléltet a farmakológiai kísérletekről, amelyeket a találmány szerinti vegyület hidroklorid formájával és propafenon-HCl-dal kutyá- 15 kon végeztünk. A kísérletet H. J. Hapke és E. Prigge [Arzneim. Forsch. (Drug Res.) az idézett hely] módszerével végeztük. Valamennyi felsorolt kísérleti eredmény azt gazolja, hogy az I képletű vegyület (diprafenon) a propafenonhoz hasonlóan várhatóan ugyancsak alkalmazható lesz az embergyógyászatban, de lényegesen kisebb dózisokban és kisebb toxicitással. Keringési paraméterek Kísérleti Dózis /mg/kg testsúly/ i.v. és más jellemzők vegyület 0,05 0, 1 0, 2 0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 10,0 Szisztolés vérnyomás D 0 0-13-17-45 /A.femoralis/, Hgmm P 0 0-30-65 Diasztolés vérnyomás D 0 0-16-24-39 /A.femoralis/, Hgmm P 0 0-40-60 A pulzusszám változása D 0 0- 8-22-24 perc ”1 P 0 0 0 Bal kamrai nyomás-D 0 0 0 0-46 maximum, Hgmm P 0- 5-25-42 0 r^. 1 A nyomásnövekedés D 0 0 0 0-30 maximális aránya P 0 0-29-47-62 /dp/dt/% A perifériás véráram D 0 0 0 0 0 mennyisége, % /A. femoralis/ P 0 + 10 +36 Koszorúerek áramlási D 0 0 0 +56 mennyisége, % P + 14 +30 +43 +67 Aritmia elleni hatás D + + + + + /CHC13 -adrenal inna1 előidézett modell aritmiánál/ P 0 0 0 0 0 + + D « diprafenon, P = propafenon, 0 = a kiindulási értéktől nincs jelentős eltérés, + * jelentős eltérés Meglepő és előre nem volt várható, hogy hasonló dózisokban alkalmazva a talál- 50 mány szerinti vegyület nincsen hatással a perifériás és koszorúér-keringésre, annak ellenére, hogy az ismert 2-(2’-hidroxi-3’-alkil-amino-propoxi) -ß-fenil-propiofenon vegyüle tekkel Feltűnő hasonlóságot mutat és körül- 55 belül 20-szor nagyobb hatása van a szívritmuszavarokra, mint a propafenonnak, annak ellenére, hogy körülbelül azonos hemodinamikus hatással rendelkeznek. Az I képletű vegyület ezért a propafenonnál lényege- ßo sen kisebb dózisokban használható. Ennek eredménye, hogy a szív ritmuszavarainak kezelésénél a mellékhatások jelentősen csökkennek. Meg kell jegyeznünk továbbá, hogy a propafenonnal ellentétben a találmány szerinti vegyület már 0,5 mg/kg intravénás dózisokban csökkenti a pulzusszámot, ami tachi kardiás szívritmuszavaroknál kívánatos. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa a) 2- (2’, 3’-epoxi-propoxi) -ß-fenil-propiofenon 22,6 g (0,1 mól) 2-hidroxi-ß-fenil-propiofenont 150 ml 1-klór-2,3-epoxi-propánban feloldunk. Az oldathoz 12 g kálium-karbonátot adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatással, keverés közben melegítjük, amíg a nagynyomású folyadékkromatográfia szerint a reakció tökéletesen végbement. Ekkor a reakciókeveréket hagyjuk kihűlni, és a képződött 6 kálium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük, ekkor a felesleg-5
