193523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetil-propil-amino)-propoxi]-béta-fenil propiofenon előállítására
193523 A rövidszénláncú alkoholok, elsősorban az etanol vagy izopropanol az előnyös oldószerek, ha egy olyan II általános képletű ve/°\ gyüleíet, amelynek képletében A a -CH—CH2 csoportot jelenti, reagáltatunk a III képletű aminnal, a reakciót 50—120°C hőmérséklettartományban végezve. A reakció adott esetben zárt edényben, nyomás alatt végezhető. Egy B csoport nukleofil szubsztitúciójánál oldószerként előnyös egy ciklikus alifás éter, főképpen tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-szulfoxid és 90—120°C hőmérséklet. A reakciót adott esetben katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezhetjük. A II általános képletű fenoléter adott esetben egy epoxid és egy halogénhidrin keveréke alakjában is használható, mivel a kiindulási vegyületek ipari szintézisénél ilyen keverékek képződhetnek. A B csoportnak a III képletű aminnal végzett nukleofil szubsztitúcióját előnyös úgy végrehajtani, hogy a reakciót savmegkötőszerként bázis jelenlétében végezzük. Erre a célra előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbornátok, alkálifém-alkoholátok, elsősorban — metilátok és -etilátok, vagy egy tercier amin, így piridin vagy egy trialkil-amin, így trimetil-amin vagy trietil-amin. Az alkálivegyületek közül kiváltképpen előnyösek a nátrium- és káliumvegyületek. A bázist sztöchíometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Ha a reakcióhoz használt amint feleslegben alkalmazzuk, akkor az egyidejűleg savmegkőtőszerként is szolgál. A reakció tökéletes befejeződése függ a reakcióhőmérséklettől és általában 2—15 óra. A reakcióterméket a szokásos módon kapjuk meg, például úgy, hogy a hígítószert kiszűrjük vagy ledesztilláljuk. Az így előállított vegyületet a szokásos módon tisztítjuk, például egy oldószerből átkristályosítjuk, savaddíciós sóvá alakítjuk vagy oszlopkromatográfiának alávetjük. A II általános képletű fenolétereket úgy állíthatjuk elő, hogy a IV képletű 2- -hidroxi-ß-fenil-propiofenont egy epihalogén-hidrinnel vagy egy a,to-dihalogén-2-propanollal alkilezzük. Ilyen epihalogénhidrin lehet például az epiklórhidrin, epibrómhidrin és epijódhidrin. Az tx,co-dihalogén-2-propanol például elsősorban az l,3-diklór-2-propanol és l,3-dibróm-2-propanol. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállításához a IV képletű vegyület reakcióját előnyösen 0—120°C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezzük. Megfelelő oldó- vagy hígítószerek a rövidszénláncú alifás ketonok, így az aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton, a rövidszénláncú 1—4 szénatomos alkoholok, így a metanol, 3 etanol, propanol vagy butanol, a rövidszénláncú alifás vagy ciklikus éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy dialkil-íormamid, például dimetil-formamid vagy dietil-formamid vagy dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsavtriamid vagy az alkilezőszer feleslege. A reakciókat előnyösen bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Ilyen megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidridek vagy alkálifém-alkoholátok, elsősorban a nátrium- és kálium-vegyületek, továbbá a bázikus oxidok, így az alumínium-oxid vagy kalcium-oxid, a szerves tercier bázisok, így a piridin, rövidszénláncú trialkil-aminok, így a trimetil-amin vagy trietil-amin vagy a piperidin. A bázist katalitikus vagy sztöchíometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazhatjuk, tekintetbe véve a használt alkilezőszert. A 2-hidroxi-ß-fenil-propiofenont előnyösen epiklórhidrinnel, epibrómhidrinnel vagy 1,3- -dibróm-propanol-2-vel poláris, aprotikus oldószerben, elsősorban dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk, 0—50°C hőmérsékleten, az alkilezőszerre számítva legalább egy egyenérték bázis, elsősorban nátrium-hidrid jelenlétében. A IV képletű kiindulási vegyület, vagyis a 2-hidroxi-ß-fenil-propiofenon ismert vegyület és ismert az előállítása is. Az 1 képletű vegyület az alifás oldallánc 2-helyzetében lévő szénatomján kiralításközponttal rendelkezik. A vegyületet általában racemát alakjában kapjuk meg, amit ismert módszerekkel szétválaszthatunk az optikailag aktív antipódokra, például optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősav val, kámfor-10-szulfonsavval, dituloil-borkősavval vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsavval diasztereomer sókat képezünk. A találmány szerinti eljárással előállított I képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá, előnyösen fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A fiziológ ásan elfogadható szokásos szervetlen és szerves savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalícilsav, adipinsav és benzoesav. Más megfelelő savakat ismertet még például a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Barkhäuser publishers, Basel és Stuttgart, 1966; és a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet, 1—5. oldal (1977). A sósav használata előnyös. A savaddíciós sókat általában a szokásos módon úgy kapjuk, hogy a szabad bázist vagy ennek oldatát a megfelelő savval vragy ennek oldatával szerves oldószerben például rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban vagy rövidszénláncú keton-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
