193523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetil-propil-amino)-propoxi]-béta-fenil propiofenon előállítására
193523 A találmány tárgya eljárás az új 1 képlett! 2- [2’-hidroxi-3’-(l,ldimetil-propil-amino)-propoxi]-ß-fenil-propiofenon és savaddíciós sói előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az I képlett! vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen egy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az 1 képlett! vegyületet a továbbiakban diprafenonnak is nevezzük. A 2 001 431 számú DE szabadalmi leírás ismerteti az (a) általános képletű 2-(2’-hidroxi-3’-a 1 ki I-amino-propoxi)-ß-fenil-propilfenonokat és savaddíciós sóikat. Ebben a képletben az R csoport n-propilcsoport (CH2-CH2-CH3), n-butilcsoport (CH2-CH2- -CH2-CH3), 1-metil-propil.csoport (-CH (CH3)-CH2-CH3) vagy tercier butilcsoport (-C(CH3)3). A fenti szabadalmi leírás ezeknek a vegyieteknek az előállítását is ismerteti. Az említett ismert vegyületek és sóik gyógyszerekként alkalmazhatók. A Langendorff eljárásával végzett kísérletek izolált tengerimalac-szíven azt mutatták, hogy ezek a vegyületek a koszorúerekben az áramlást jelentősen fokozzák. Az n-propil-amino-vegyület (R=n-C3H7, a továbbiakban propafenon) azonkívül az egyetlen az ismertetett vegyületek közül, amely még aritmia elleni hatást is mutat. Kutyákkal, macskákkal és nyulakkal végzett állatkísérletekben intravénás (1 mg/kg) és orális (2—10 mg/kg) beadás után a modell aritmiák a propafenon aritmia elleni hatását mutatják [H. J. Hapke és E. Prigge: Arzneim.Forsch. (Drug.Res.) 26, 10, 1849—1'857 (1976)]. A modell aritmiákat a következőképpen idézték elő: adrenalin-infúzió plusz kloroform-belélegeztetés vagy digoxin-, kalciumkloridvagy akontitin-infúzió vagy a bal koszorúérelzárása Átlagos (1—3 mg/kg) és ennél nagyobb (5 mg/kg) intravénás propafenon-dózisok vérnyomáscsökkentő, negatív inotrop hatásúak és tágítják a koszorúereket. Aritmia elleni hatást kifejtő dózisok a pulzusszámot nem befolyásolják lényegesen. Jelenleg a propafenont alkalmazzák az embergyógyászatban mint aritmia elleni szert, amely helyi érzéstelenítő, kinidin-jellegű és ß-receptor blokkoló hatású, a szívverés rendellenességeinek gyógyítására [például: W. Baedeker, G. Klein és G. Érti: Herz-Kreislauf, Zeitschrift für Kardiologie und Angiologie, 11. kötet, 330 (1979)]. A 2 001 431 számú DE szabadalmi leírásból ismert másik három 2- (2’-hidroxi-3’-alkil-amino-propoxi)-ß-fenil-propiofenon-vegyülettel, vagyis az n-butil-amino-l-metil-propil-amino- és terc-butil-amino-vegyülettel végzett kísérletek azt mutatták, hogy ezek a vegyületek gyakorlatilag nem fejtenek ki aritmia elleni hatást, ha ezeket átlagos (1 — 3 mg/kg) intravénás dózisokban alkalmaz1 2 zák állatkísérletekben, ahol az állatokon mouell aritmiát idéztek elő. A találmány célja olyan új 2-(2’-hidroxi-3’ alkil-amino-propoxi)-ß-fenil-propiofenon és savaddíciós sói előállítása, amely a propafenonénál lényegesen erősebb aritmia elleni, de nem sokkal nagyobb toxikus hatással rendelkezik. A találmány célja továbbá ennek a vegyületnek és savaddíciós sóinak az előállítására szolgáló eljárás kidolgozása. Végül a találmány célja a szív ritmuszavarainak a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a fenti vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmány tárgyát az I képletű 2- [2’hidroxi-3’- (1,1 -dimetil-propil-amino) -propoxi] -ß-fenil-propiofenon (diprafenon) és savaddíciós sói előállítása képezi. Az I képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: egy II általános képletű fenolétert — a /°\ képletben A jelentése -CH — CH2 vagy -CHOH-CH2-B csoport, ebben a képletben B kilépő csoportot jelent — a III képletű 1,1- -dimetil-propil-aminnal reagáltatunk. Az így kapott 1,1-dimetil-propil-amino-vegyületet adott esetben savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A reakciót végezhetjük például a 2 001 431 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás és a 2 007 751 számú DE nyilvánosságrahozatali irat szerint. A B kilépő csoport előnyösen halogénatom, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatom. Használhatunk aromás vagy alifás szulfonsavcsoportokat is, így p-toluolszulfonsav-, p-bróm-benzolszulfonsav- vagy metánszulfonsavcsoportot is. A reakciót 10—120°C hőmérséklet-tartományban, tehát szobahőfokon vagy ennél magasabb, előnyösen 50—120°C hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben ennél nagyobb nyomáson végezzük. A II és III képletű kiindulási vegyületeket reagáltathatjuk hígító- vagy oldószerek nélkül. A reakciót azonban előnyösen inert hígító- vagy oldószer, így rövidszénláncú, 1— 4 szénatomos alkohol, például metanol, etanol vagy propanol, célszerűen izopropanol vagy etanol, egy rövidszénláncú telített dialkil-éter, diaikil-glikoléter vagy ciklikus éter, így dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy benzolszénhidrogén, ami lehet maga a benzol vagy egy alkilbenzol, elsősorban toluol vagy xilol vagy egy alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán, dimetilszulfoxid, víz jelenlétében vagy fenti oldószerek keverékében végezzük. Feleslegben használva, az 1,1-dimetil-propil-amin (2-metil-2-amino-bután) szintén lehet megfelelő hígító vagy oldószer. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
