193522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán proinzulint tartalmazó gyógyszertészeti készítmények előállítására
5 193522 6 hez, gyorsan lebontják azt. Ezek a betegek, ha egyáltalán inzulint kapnak, intravénás injekcióhoz vannak kötve. A szükséges ismételt intravénás injekciók a vénákra kifejtett ártalmas hatásuk miatt előnytelenek, előnytelenek továbbá azért is, mert fertőzést okozhatnak. Ügy találtuk, hogy a humán proinzulint ezek az inzulint bontó proteázok nem hasítják, így ez szubkután/injekcióval is adható. Stabilitása és a szervezet számára való hozzáférhetősége elősegíti a természetes hormonális homoestasis fenntartását. Jelenlegi kutatások eredményeiből nyilvánvaló, hogy a humán proinzulin eljut a célszövetekhez, például a zsírsejtekhez [Podlecki és munkatársai, Diabetes, 31, 126/A (1982)]. Bár sejten belüli hatása molekuláris szinten jelenleg még nem ismert, ezek az eredmények alátámasztják azt, hogy a humán proinzulin aktív szerepet játszik, és szükséges a természetes hormonális állapot fenntartásában. Schlüter és munkatársai (Diabetes, 31, 135/A (1982)] leírják, hogy a humán inzulin receptorok kötőképessége növekedik humán proinzulin jelenlétében. Ez a megfigyelés ismét alátámasztatja azt, hogy a humán proinzulin jelenléte elősegíti vagy visszaállítja a természetes hormonális állapotot. A találmány szerinti készítményeket a természetes hormonális homeostasis fenntartására, vagy ennek az állapotnak a megközelítésére cukorbetegnek természetesen a cukorbaj állapotának súlyossága szerint adagoljuk. Az adagolt mennyiség az adagolás módjától is függ. Végül is az adagolt készítmény menynyiségét és az adagolás gyakoriságát a kezelőorvos határozza meg. Általában azonban azt számítva, hogy 1 mg humán proinzulin 3,5 Egység humán inzulin-aktivitásnak felel meg, az adagolt humán proinzulin mennyisége testsúlykilogrammra és egy napra számítva 0,02 és 5 Egység humán inzulinnak felel meg, előnyösen 0,1 és 1 Egység/testsúlykilogramm/ /nap közötti mennyiségű humán inzulin aktivitásnak. A találmány szerinti készítményt parenterálisan, például szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán adagoljuk. A találmány szerinti készítmények aktív összetevőként humán proinzulint tartalmaznak, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal, és adott esetben más, terápiás hatású összetevőkkel együtt. A készítményben lévő aktív összetevő mennyisége 99,99% és 0,01% között változhat. A vivőanyagot úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen a készítményben jelenlévő más komponenseknek, és ne zavarja azok betegre kifejtett hatását. A találmány szerinti parenterális adagolásra alkalmas készítmények előnyösen steril, vizes oldatokban és/vagy szuszpenziókban tartalmazzák a gyógyszerészeti szempontból aktív összetevőket. Az oldatokat vagy szuszpenziókat előnyösen a beteg véréhez viszonyít- 4 va izotóniásra állítjuk be, általában nátrium-kloriddal, glicerinnel, glükózzal, mannittal, szorbittal vagy más, hasonló szerrel. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak több adjuvánst, például puffereket, konzerválószereket, diszpergálószereket, a hatás gyors kifejlődését elősegítő szereket, a hatást hosszú ideig fenntartó segédanyagokat és más komponenseket. Konzerválószerként például fenolt, m-krezolt, metil-p-hidroxi-benzoátot vagy másokat használunk. Pufferként általában nátrium-foszfátot, nátrium-acetátot, nátrium-citrátot vagy más, ismert puffereket használunk. A készítmény pH-jának beállítására savat, például hidrogén-kloridot, esetenként bázist, például nátrium-hidroxidot használunk. A vizes készítmények pH-ját általában 2 és 8 közé, előnyösen 6,8- és 8,0 közé állítjuk be. A készítményhez adott esetben például kétértékű cinkionokat adunk, amelyek, ha jelen vannak, 100 Egység humán proinzulinra számítva 0,1 mg és 3 mg közötti koncentrációjúak. Adagolhatunk protaminsót is (például szulfátsóként), amely 100 Egység humán proinzulinra számítva általában 0,5 mg és 20 mg közötti mennyiségben van jelen. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények egy-egy előállítási példáját az alábbiakban adjuk meg. 1. példa Semleges, szabályos humán proinzulint tartalmazó készítmény előállítása (a készítmény ml-enként 40 Egység humán proinzulint tartalmaz). 10 ml készítmény előállítására az alábbi anyagokat keverjük: 1 urnán proinzulin (3,5 E/mg) 114 mg (400 E) desztillált fenol 20 mg glicerin 160 mg. Az elegyhez vizet és annyi 10%-os hidrogén-klorid vagy 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, hogy a készítmény térfogata 0 ml és végső pH-ja 7,0 — 7,8 legyen. 2. példa Protamint és humán cink proinzulint tartalmazó készítmény előállítása (a készítmény ml-enként 40 E humán proinzulint tartalmaz). 10 ml készítmény előállítására az alábbi anyagokat keverjük: humán proinzulin (3,5 E/mg) 114 mg (400 E) desztillált fenol 25 mg cink-oxid 0,95—3,8 mg glicerin 160 mg protamin-szulfát 32 — 64 mg kristályos nátrium-foszfát 38 mg Az elegyhez vizet és annyi 10%-os hidrogén-kloríd vagy 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, hogy a készítmény térfogata 10 ml legyen, és végső pH-ja 7,1 — 7,4 közötti értékre álljon be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
