193522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán proinzulint tartalmazó gyógyszertészeti készítmények előállítására
1 193522 2 A találmány gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt humán proinzulint tartalmazó új gyógyszerészeti készítmények' előállítására vonatkozik, mely cukorbaj kezelésére alkalmas. A cukorbaj (Diabetes mellitus) olyan anyagcserezavar, amelyet az jellemez, hogy a testszövetek nem képesek a szénhidrátokat normális mértékben oxidálni. Legfontosabb oka az inzulinhiány. Az utóbbi 60 évben a cukorbajban szenvedő emberek szabályozott mennyiségű inzulint kaptak. Jelenleg a cukorbaj kezelésére használt inzulint állati, elsősorban marha és sertés hasnyálmirigyből izolálják. Mind a marha, mind a sertés inzulin szerkezetileg különbözik az emberi hasnyálmirigyben képződő inzulintól. A rekombináns dezoxi-ribonukleinsav-módszerrel jelenleg lehetségessé vált a humán hasnyálmirigyben keletkező inzulinhoz hasonló molekula előállítása. Ilyen inzulin használatával az eddiginél nagyobb mértékben utánozhatjuk a természetes rendszert. Régóta tudjuk, hogy az inzulin adagolása a betegnek egymagában kevés az anyagcsere normális állapotának visszaállítására és/ vagy fenntartására. Bár az inzulin rendelkezik a szénhidrát-anyagcserére kifejtett hatással, a cukorbaj további rendellenességekkel jár, a legtöbb, vagy az összes ilyen tünet a vérerek szerkezetével és funkciójával függ össze. A fenti rendellenességekhez vezető rendellenességek ritkán szűnnek meg a hagyományos inzulin-terápiával. A cukorbajjal összefüggő érrendszeri abnormalitásokat gyakran cukorbajjal együttjáró komplikációknak nevezzük. Ezek általában kapilláris falelváltozásokkal járnak együtt, ezek retinás bevérzéseket és vesevérzéseket okoznak. További, cukorbajjal együttjáró komplikáció az idegrendszeri zavar, amely vagy nem függ össze, vagy közvetlenül, vagy közvetetten összefügg a jelzett kapilláris falelváltozásokkal. A diabetes komplikációk specifikus megjelenései a következők: 1) szembetegségek, ideértve a retina-megbetegedést, szürkehályog képződését, glaukómát és a belső szemizmok bénulását; 2) szájbetegségek, ideértve a fogínygyulladást, fokozott • foglepedék-képződést, fognyak- és fogágy-elváltozásokat és az állcsont nagyfokú felszívódását; 3) motoros, szenzoros és autonóm idegrendrendszeri elváltozások; 4) nagy erek megbetegedése; 5) kapilláris falelváltozás; 6) bőrbetegségek, ideértve a xanthoma diabeticorumot, a necrobiosis lipoidica diabeticorumot, furunkulózust, mikózist és pruitist; 7) vesemegbetegedések, például diabetikus glomerulosclerosist, arterioláris nephrosclerosist és pyelonephritist; és 8) terhesség alatti problémák, ideértve a nagy testű újszülöttet, a halvaszülést, a magzati vetélést, az újszülöttkor! halált és a vele született fejlődési rendellenességeket. Sok, vagy talán az összes diabetikus komplikáció az inzulin-hiányra vezethető vissza, amikor a test nem képes fenntartani természetes hormonális egyensúlyát. \ proinzulin extrakciós úton történő előállítását ismerteti például D. F. Steiner és P. E. Oyer, Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 57, 473 (1967) és W.Kemmler és D.F.Steiner, Bioehem. Biophys. Res. Commun., 41, 1223 (1970). A proinzulin szintézist például a következő szerzők ismertetik: W. Kemmler és munkatársai, J. Biol. Chem. 246, 6786 (1971) és 248, 4544 (1973), P. E. Oyer és munkatársai, J. Bioi. Chem., 246 1365 (1971), N. Yanaihara és munkatársai, Diabetes, 27(Suppl. 1), 149 (1978), Benisek és munkatársai, Biochemistry, 6, 3780 (1967), Berndt és munkatársai, Peptides 1976, 273 kiadó: A. Loffet Univ. of Brussels Press, Brussels, p'aber, O. K- és munkatársai. Diabetes, 27 (Suppl. 1) 170 (1978), Gray, W. R. Methods in Enzymology, XL, 139 (1967) kiadó: Academic Press, New York, Kaneko, T. és munkatársai, Endocr. jap. 21, 141 (1974), Kuzuya, H. és munkatársai, Diabetes 27, (Suppl. 1) 161 (1978), Morgan, C. R. és Lazarow, A. Diabetes 12, 115 (1963), ’ Schlichtkrull, J. és munkatársai, Diabetes 21 (Suppl. 2), 649 (1972), Steiner, D. F. és Clark, J. L., Proc. Nat. Acad. Sei. (Wosh), 60, 622 (1968), rager, H. S. és munkatársai, J. Biol. Chem., 248, 3476 (1973), Wrigley, C. W., New Techniques in Amino Acid, Peptides and Protein Analysis, 291. old.; Science Publishers Inc., Ann. Arbor, ML, Yanaihara, N. és munkatársai, Bioehem. Biophys. Res. Commun., 59, 1124 (1974), Yanaihara, N. és munkatársai, Diabetes, 116 old. (1977), Excerpta Medica, Amsterdam, Yanaihara, N. és munkatársai, Peptide Chemistry, 1977, 195. old., Protein Research Foundation, Osaka, Yanaihara, N. és munkatársai, Diabetes, 27 (Suppl. 1), 149 (1978). A proinzulin rekombináns DNS eljárással történő előállítását ismerteti a 0 012 494 és 0 026 598 sz. európai szabadalmi leírás, valamint a 0 037 255 sz. európai nyilvánosságrahozatali irat. Ezenkívül a következő irodalmi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
