193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 sel elkülönítjük, és az oldószert 40—55°C közötti hőmérsékleten és 0,02 Torr nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott nyers terméket 5 térfogat % etanolt tartalmazó kloroformban oldjuk kevés maradék kivételével, és 250 g Merck (Art 15111) kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A termék a dietil-N- [4-{N- [(2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -2-fluor-etil-amino}-benzoil] -L-glutamát fehér szilárd anyag, amely 115— 120°C-on olvad (46,3%). A szerkezetet az elemi analízis (C,H,N,F) és az NMR spektrum bizonyítja. A 11. példában használt amin kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,22 g dietil-N-(4-amino-benzoil)-L-glutamátot 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatban 4,36 g 2-fluor-etil-p-toluol-szulfonáttal reagáltatjuk 135°C hőmérsékleten 17 óra hosszat [Edgell, W.F., Parts, L., J.Am. Chem.Soc. 77, 4899(1955)] 3,0 g kalcium-karbonát jelenlétében. 2 óra 45 perc múlva további 4,36 g reagenst adunk az elegyhez. A kalcium-karbonátot celiten történő szűréssel elkülönítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket Merck kovasagélen (Art 15111) végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk; eluálószerként kloroform és petroléter 50:50 arányú elegyét használjuk. Fehér kristályokat kapunk (11,3%), amelyek 105,5— 106,5°C-on olvadnak. A szerkezetet az elemi analízis (C,F1,N,F), és az NMR spektrum bizonyítja. 12. példa 0,206 g dietil-N- [4-{N- [(2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -2-fluor-etil-amino}-benzoil]-L-glutamátot 4,5 ml viz és 1 ml etanol elegyében szuszpendálunk és 5 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal reagáltatunk. Élénk rázás hatására 5 percen belül oldat keletkezik. További 2 óra elteltével az oldatot szűrjük, a pH-ját 1 n vizes sósavval 4,0-re állítjuk. A termék kocsonyásán csapódik ki, melyet a szervetlen ionoktól három, szuszpendálásból, centrifugálásból és dekantálásból álló ciklusban tisztítunk meg. A kapott amorf fehér szilárd anyagot 70°C-on vákuumban szárítjuk, és 60,1% N- [4-{N- [ (2-amino-4-hidroxi-6-kir>azolinil) -metil] -2-fluor-etil-amino}-benzoil]-L-glutaminsavat (CB 3731) kapunk, amely 350°C fölött olvad, 245°C-tól fellépő enyhe sötétedés és bomlás közben. A szerkezetet az elemi analízis (C,H,N, és F) és UV spektrum bizonyítja (a spektrumot 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban vesszük fel) Mnm) (e) maximumok: 307 (29,200), 275 ' (19,500), 227,5 (49,700); minimumok: 279 (19,200), 250 (9,100). 19 13. példa 2,111 g dietil-N- [4-{N- ] (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil)-metil] -aminoj-benzoíl] -L-glutamát [Acharya, S.P. és Hynes, J.B., J. Heterocyclic. Chem. 12, 1283(1975)] 21 ml jégecettel készült oldatához 0,384, (3 mólekvivalens) paraformaldehidet, 0,832 kálium - cianidot (3 mólekvivalens) és 2,119 g (3,65 mólekvivalens) vízmentes cink-kloridot adunk! A keletkező sűrű elegyet 16,5 óra hosszat keverjük nedvesség kizárása mellett, majd kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után sárga szilárd anyag formájában kapjuk a nyers terméket, amit Merck kovasavgélen (Art. 1 1695) kétszer kromatografálunk, mindkét alkalommal 6% etanolt tartalmazó klorformos oldatban visszük az oszlopra, és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk. A terméket még egy harmadik kovasavgél oszlopon is átengedjük (Merck, Art 15111), ezúttal azonban kovasavgélen levő bevonat formájában visszük' fel az oszlopra (Merck, Art 7734), amelyet az anyag dimetil-formamidos oldatának a 70°C-on történő bepárlása során kapunk. (A dimetil-formamid nyomait foszfor-pentoxid felett, vákuumban, 48 órás szárítás során távolítjuk el). Az elúciót 6% etanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A termék, a dietil-N-[4-{N-[ (2- -amino-4-hidroxi-6-kinazolinil) -metil] -ciano-metil-amino}-benzoil] -L-glutamát piszkosfehér szilárd anyag, amely 145—I60°C-on olvad. Hozam 44%. A szerkezetet az elemi analízis és az NMR spektrum bizonyítja. C27H30N6O6 képlet alapján számított: C: 60.66; H: 5.66; N: 15,72%; talált: C-.60.53; H: 5.85; N: 15,86%. Azt, hogy a —CH2CN csoport (delta 4,73 s, 2H), az N10 atomhoz kapcsolódik, azt bizonyítja. hogy a 3’ és 5’ protonok jele (d, 2H) 6;62-ről 6,95-re tolódott, jelezve a molekula hid-környezetéből történő elektronszívást. 14. példa 0,108 g dietil-N- [4-{N- [ (2-amino-4-hidroxi-6 kinazolinil)-metil] -ciano-metil-amino)-benzoil]-L-glutamátot 2,5 ml viz és 0,5 ml etanol elegyében szuszpendálunk, és a 3 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. 10 perces keverés után az anyag szinte teljesen oldódik. További 1,25 órás keverés után az oldatlanul maradt kevés anyagot szűréssel eltávolítjuk, és az oldat pH-ját In vizes sósavval 4,1-re állítjuk. A keletkezett termék kocsonyás formában válik ki. Két ciklusban megtisztítjuk a szervetlen ionoktól; a ciklus szuszpendálásból, centrifugálásból és dekantálásból áll. Az áttetsző szilárd terméket a N- [4-{N- [ (2-amino-4-hidroxi-6- kinazolinil) -metil-] ciano-metil-amino}-benzoilj -L-glutaminsavat (CB 3726) foszforpentoxid felett, végül vákuumban 80°C-on szárítjuk, olvadáspontja nincs, 210 és 250°C között gyantásodik. A hozam 46%. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
