193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193470

12

tömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógyszer adagolási formájától, illetve az adagolási időtartamtól és intervallumtól függően. így néhány esetben kielégítő lehet, hogyha a fent megadott mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, más esetekben azonban a fenti hatóanyagmennyiséget meg kell haladni. A szükséges optimális dózis és a hatóanyag adagolási módjának megállapítása a szakember számára könnyen megoldható.

A találmány szerinti vegyületek a hatásspektrum szélesítése céljából másp-laktám-antibiotikummal vagy aminoglikozid-antibiotikumokkal, pl gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel kombinálhatók.

A találmány szerint előállított vegyületek különösen a fertőzéses betegségek, közelebb roi a baktériális fertőzések ellen alkalmasak.

1. példa

7-Amino 3-/2-hidroxi metíl piridinium/metil-3-cefem 4 karboxilát 16 g 7-ß-fenacetil-amido-3-cefem-4-karbonsavat 3,8 g nátrium-hidrogén karbonát hozzáadása után feloldunk 16 ml vízben. 72 g kálium-rodanid és

4,8 g 2-hidroxh-metil-piridin hozzáadása után az elegyet 5 óra hosszat 60 °C-on. Az oldatot 600 ml vízzel hígítjuk, majd jeges fürdőn hűtjük. 0,5 n sósav lassú hozzácsepegtetésével a pH-t 2 re savanyítjuk. 3 óra múlva a keletkezett csapadékot leszivatjuk, hideg vízzel mossuk, 100 ml vízzel szuszpendáljuk és trietil-aminnal pH=7,8-ra semlegesítjük. 8 g penicillin-acíláz- gyanta hozzáadásával 7,8 pH-n a fenacetih- védőcsoportot enzimes úton lehasítjuk. A lehasítás befejezése után az enzim-gyantát le szűrjük, koncentrált sósavval pt-M-re savanyítjuk, majd acetonnal a hidrokloridot kicsapjuk. Termelés: 1,6 g.

1H-NMR (D20) 8 (ppm) =8,71 (1H, d, J=7, H-6-Py); 8,45 (1H, m, H-4~Py); 8,13 (1H, m, H-3-Py): 7,87 (1H, m, K-5-Py); 5,43 (2H, m, CH2-Py); 5,25 (1H, d, J=6 Hz, H-7 laktám);5,13 (1 H, d, J=6 Hz, Z- 6-laktám); 4,94 (2H, bs, Py CH2OH); 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S CH2);

3,28 (1 H, d, J-18 Hz, S CH2).

2 példa

7-Amino 3 13 hidroxi-metil piridinium/— -metil- 3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt,

H-NMR (D20) 8(ppm) = 8,85 ( 1 H, s, H- 2-Py); 9,78 ( 1 H, d, J-7 Hz, H 6 Py); 8,45 (1 H, d, J-8 Hz, H -4 -Py), 7,99 ( 1 H, dd, J-7 Hz, J-8 Hz, H- 5=Py); 5,54 ( 1 H, d, J--15HZ, CH2 Py), 5,31 (1H,

d, J— 15 Hz, CH2 Py); 5,26 (1H, d, J-5 Hz, H 7-laklám); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, H 6 laktám), 4,80 (2H, s, Py-CH2 OH), 3,63 (1H, d, J=18 Hz, S CH2); 3,37 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2).

3. példa

7-Amin-3-/4-hidroxi-metil-pindinium/-metil 3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1. példa alapján történt.

H NMR (D2O) 6 (ppm) = 8,84 { 2H, d, J=8 Hz, H-2, 8- Py); 8,02 (2H, d, J=8 Hz, H 3,5 Py); 5,62

8

(1H, d, J= 15 Hz, CH2-Py); 5,39 (1H d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,37 (1H, d, J=5 Hz, H 7-laktám); 5,23 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 4,98 (2H s, Py-CH2-0H); 3,74 [ 1H, d, H=18 Hz, S CH2); 3,40 (1 H, d, J=18 Hz, S-CH2).

4. példa

7- Amino-3-/3-karboxi-metil-piridinium/-metil-3 -cefem-4 - karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

H-NMR (D20)8(ppm)- 8,85(1H, s, H-2—Py); 8,80 (1H, d, d, J=7 Hz, H-6-Py); 8,43 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 7,99 (1H, m, H-5-Py); 5,54 (1H, d, J=14 Hz, CH2-Py); 5,28 (1H, d, J-14 Hz, CH2-Py);5,23 (1H, d, J=5 Hz, ü-7-laktám); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,94 (2H, bs, Py-CH2-); 3,60 (1H, d, J-18Hz, S-CH2); 3,24 ( 1H, d, J=18 Hz, S-CH2).

5. példa

7-Amino-3-/4-karboxi-piridinium/~metil- 3 cefem-4-karboxilát

Az előállítás az1. példa analógiájára történt.

H- NMR (D20) 6 (ppm) = 9,03 (2H, d, J=7 Hz, H-2,6-Py); 8,38 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 5,74 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,41 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,31 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,19 (1 H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,72 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2); 3,37 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2).

6. példa

7-Amino-3-/4-ciklopropil-piridinium/~me til-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt

H-NMR (D20) Ô (ppm) = 8,55 (2H, d, J=7 Hz, H-2,6.-Py); 7,60 (2H, d, 3=7 Hz, H-3,5-Py); 5,43 (1H, d, J=15Hz, CH2-Py); 5,27(1H, d, J=6 Hz, H-7 -laktám); 5,25 (1 H, d, J-15 Hz, CH^-Py); 3,60 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2), 3,28 (1H, d, J=18 Hz. S-CH2); 2,18 (1H, m, cikloprop.), 1,40 (2H, m, cikloprop ), 1,08 (2H, m, cikloprop.).

7. példa

7- Amino-3-/4-benzil-piridinim/-metil-3- -cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt

H-NMR (DMSO) 8 (ppm) = 9,06 (2H, d. J=7 Hz, H-2,6-Py); 8,11 (2H, d, J= 7 Hz

H-3,5-Py); 7,20-7,30 (5H, m, arom.); 5,59 (1H, dJ=13Hz, CH^-Py);' 5,50 (1H, d, J=13 Hz, CH Py); 5,15 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám), 5,03 (1H, d, J=5Hz, H-6-laktám); 4,31 (2H, bs, CH2-0); 3,60 (1H, d, J-=18 Hz, S-CH2); 3,46 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2);.

8. példa

7-Amino-3 -14- fenibpiridinium/-metií-3“ —cefem-4-karboxilát

Az előállítás az1. példa analógiájára történt.

H- NMR (D20) 8 (ppm) - 8,78 (2H, d, J=7 Hz, H 2.6-Py); 8,18 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 7,81 (2H, m, arom.); 7,52 (3H, m, arom.); 5,42 (1H, d, J-15 Hz, CH2-Py); 5,22 (1H, d, J-15 Hz, CH2-Py); 5,20 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-Py); 3,58 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,23 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2).

9. példa

7-Amino-3-/2,3-ciklopéntén-piridinium/- metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt

5

1C

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65