193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193470

^-NMR (D20) 8 (ppm) = 8,56 (1 H, d, J=7 Hz, H- 6 -Py); 8,35 ( 1 H, d, J-8 Hz, H-4- Py); 7,82 ( 1H, m, H-5 Py); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py), 5,53 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py), 5,39(1 H, d, J-5 Hz, H-7-laktám); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,66 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,45 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,38 (2H, m, ciklopent.); 2,35 (2H, m, ciklopent.).

10. példa

7-Amino-3-/5,6,7,8-tetrahidro-kinolinium/—metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

1H-NMR (D20) 6 (ppm) = 8,49 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py); 8,26 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py), 7,68 (1H, m, H-5-Py); 5,50 (1H, d, J=15 Hz, CH2 Py); 5,41 (1H, d, J=15 Hz, CH2~Py); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, H 7-laktám); 5,14 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,47 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2); 3,32 (1H, d, J—18 Hz, S-CH2); 2,97 (2H, m, ciklohex.); 2,89 (2H, m, ciklohex ); 1,86 (2H, m, ciklohex.); 1,72 (2H, m, ciklohex ).

11. példa

7-Amino-3-izokinolinium-metil~3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

H-MNR (D2O) 8 (ppm) = 9,74 (1H, s, H-1 -izok.); 8,75 (1H, d, J=7 Hz, H-3-izok.); 8,39 (2H, m, izok ); 8,20 (2H, m, izok ); 8,01 (1H, m, izok ); 5,72 (1H, d, J=15 Hz, CH2-izok ); 5,49 (1H, d, J-15 Hz, CH2-izok.); 5,29 (1H, d, J=T5 Hz, H-7 -laktám); 5,16 (1H, d, J=5 Hz, H-6 laktám);

3,68 (1H, d, J= 18 Hz, S-CH2); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2).

12. példa

7-Amino-3 kinolinium-metil 3 cefem-4- -karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

1 H-NMR (D20/DMS0-d6) 6 (ppm) = 9,24 ( 1H, d, J=7 Hz, H-2-kin.); 9,16 (1H, d, J=8 Hz, H-4-kin.); 8,40 (2H, m, kin.); 8,22 (1H, m, kin ); 8,04 (2H, m, kin ); 6,00 (1H, d, J=15 Hz,

CH2-kin ); 5,85 (1H, d, J=15 Hz, CH2 kin ); 5,21 (1 H, d, J=5 Hz, H-7 laktám); 5,12 ( 1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,44 (1 H, d, J=18 Hz, S CH2); 3,24 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2).

13. példa

7-Amino-3-/4 metoxi-metil piridinium/-metil-3-cetem 4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

'H--NMR (D20) 6 (ppm) = 8,85 (2H, d, J=7 Hz, H -2,6-Py); 8,00 (2H, d, J=7 Hz, H 3,5 Py); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH^Py); 5,33 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,29 (1H, d, J=5 Hz, H-7 laktám); 5,19 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 4,80 (2H, bs, Py-CH2); 3,58 (1H, d, J=18 Hz, S-CPfe); 3,47 (3H, s, OCH3).

14. példa

7-Amino 3 -/4-metoxi-piridinium/ metil-3- -cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

H-NMR (D20) 8 (ppm) = 8,65 (2H, d, J=7 Hz, H-2,6-Py); 7,45 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-.Py); 5,40 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, H-7 -laktám);5,18(2H, m,CH2-Py, H-6 laktám);

13 •

4.07 (3H, s, OCH3); 3,63 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2); 3,30 (1H, d, J= 18 Hz, S-CH2).

15. példa

7—[1 -12-amino- tiazol-4~il/-1/Z/-propén -karboxamido]-3-/4-hidroxi-metil-piridinium/ -metil-3-cefem 4-karboxilát

Nitrogénáramban 736 mg (4 mmól) 1-/2- -amino-tiazol-4-il/-1 /Z/-propén-karbonsavat 5 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és elegyítünk 767 |xl (4,4 mmól) etil-diizopropil -aminnal. Az elegyet -55 C-ra hűtjük, majd 320 jxl metán-szulfonsav-kloriddal elegyítjük és 40 percig keverjük 1,50 g (4 mmól)7-amino-3-/4-hidroxi metil-piridinium/-metil-3-ce~ fem-4-karbonsavklorid-hidrátot közben 2 ml vízben oldunk,majd hozzáadunk trietil-amint, és a pH-t 7-re állítjuk és 10 °C-ra hütjük. Ezt követően még 2 ml trietil-amint adunk hozzá, majd a 55 C-ra hűtött hideg dimetil-formamid-oldatot keverés közben gyorsan hozzáöntjük. 10 perc múlva az oldatot 600 ml acetonra öntjük. A keletkező csapadékot leszivatjuk és kevés vízben oldjuk, majd HP 20-as adszorp dós gyantán tisztítjuk, vízzel és növekvő menynyiségű acetonitrillel eluáljuk, végül liofilizáljuk. Termelés: 650 mg.

H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) = 9,35 (2H, d, J-7 Hz, H-2,6-Py); 9,18 (1 H, d, J=9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,38 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,62 (1H, d, J=14 Hz, CH2-Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam);

5.08 (1H, d, J—14 Hz, CH2-Py); 4,79 (2H, s, Py-CH2); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-C^); 3,06 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,75 (3H, d, J=8 Hz. C=C-CH3).

16. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol- 4 -il/—1 /Z/- propén -karboxamido]-3-/3~hidroxi-metil-piridinium/

- metil -piridiniurrV-metil -3 -cefem-4-karboxilát Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) = 9,47 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py); 9,35 (1H, s, H-2-Py); 9,23 (1H. d ,J=9 Hz, NH); 8,53 ( 1H, d, J=8 Hz, H-4-Py), 8.18 (1H, m, H-5-Py); 7,01 (2H, bs, NH2); 6,32 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,20 (1H, s, tiazol); 5,72 (2H, m, CH2-Py, H-7-laktám); 5,18 (1H, d, J-18 Hz, CH2-Py); 5,3 (1H, d, J=5 Hz, H-6-lak tám); 4,74 (2H, s, Py-CH2), 3,56 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2); 3,12 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,77 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3)

17. példa

7 - [ 1 -/2-amino-tiazoP4-il/1-Z/-propén-karboxamido]-3-/2-hidroxi-metil -piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) -- 9,37 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py); 9,23 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,58 (1H, m, H-4-Py); 8,19 (1H, d, J-8 Hz, H-3-Py); 8,08(1 H, m, H-5-Py); 7,00 (2H, bs, NH2); 6,32 (1H, q, J-8 Hz, C=CH); 6,20 (1H, s, tiazol); 5,71 (1H, dd, J=5 Hz, J-=9 Hz, H-7 laktám); 5,46 (1H, d, J-14HZ, CH2-Py); 5,31 (1H, d, J=14 Hz,

CH2 Py); 5,11 (1 H, d, J-5 Hz, H-6- laktám); 4,98 (2H, s, Py -CH2); 3,46 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2).

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9