193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
feloldjuk, és 1-1,05 ekvivalens (VII) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként valamennyi oldószert használhatjuk, melyek stabilak a reakció feltételei mellett, ilyenek pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy dimetil-formamid. Aminként tercier aminokat, pl. írietil—amint vagy tributil -amint használhatunk, de sztérikusan gátolt szekunder amin, pl. diizopropil-amin is szóbajöhet. A reakciót -80 C és szobahőmérséklet közott végezhetjük, az alacsony hőmérsékletek előnyösek, hogy a kettőskötésen lévő szubsztituensek izomerizálását elkerülhessük. A reakciót előnyösen -20 /-50/ “C-on 10 perctől 10 óráig terjedő időtartamig végezzük A (III) általános képletű vegyületek izolálása úgy történhet, hogyha tetrahidrofurán oldószerben és trietil-amin bázissal dolgozunk, a képződött trietil-amin hidrokloridot leszivatjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Célsze rübb azonban, ha a (Ili) általános képletű vegyületek kapott oldatát közvetlenül reagáltatjuk a (IV) általános képletű cefalosporanáttal. Ehhez a (IV) általános képletű cefalosporanátot vagy sóját megfelelő oldószerben feloldjuk és 1 -4 ek vivalens aminnal elegyítjük, majd az oldatot a kívánt reakcióhőmórsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten az oldatot hozzáadjuk a (III) ál tajános képletű vegyület fenti leírt oldatához. Az R1 csoport izomerizálásának elkerülése végett az (V) általános képletű termékben, a reakciót célszerűen -60 /-30/ C-on végezzük, és az elegyet éjjel hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A (IV) általános képletű vegyületek oldásához a (III) általános képletű vegyületek előállításánál megnevezett oldószereket és bázisként az ott megnevezett aminokat haszhálhatjuk. Általában a (IV) általános képletű vegyületek oldékonysága ezekben az oldószerekben igen korlátozott, úgy, hogy előnyösen ismert módon szintezünk vagy oldószerként vízzel dolgozunk. Különösen előnyös, ha (VI) általános képletü karbonsavat védőcsoport nélkül (VII) általános képletű szulfonsav -származékkal átalakítjuk a (Vili) általános képletű vegyes anhidriddé, és ezt utóbbit közvetlenül reagáltatjuk (IV) álta lános képletű vegyülettel és (I) általános képletű vegyületet kapunk (5.reakcióvázlat). Az 5. reakció vázlatban £ jelentése k^órvagy brómatom vagy OSO2R3 csoport és R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, ciano , fenil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi vagy alkilcsoporttal, ahol az alkilcsoportok 1 -4 szénatomosak lehetnek, vagy szubsztituálva lehet még a fenilcsoport nitro-, trifluor -metil- vj=igy fenilcsoporttal. Ha R3 szubsztituált, akkor előnyösen egyhárom szubsztituenssel, előnyösen a fent meg adottakkal helyettesített Különösen előnyös, ha R3 jelentése metil vagy p tolil csoport 7 A (Vili) általános képletű vegyes anhidrideket a (III) általános képletű anhidridek analógiájára állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat 1-1,4 ekvivalens amin oldószerben feloldunk és 1-1,2 ekvivalens (VII) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatunk. Oldószerként valamennyi, a reakciófeltételek mellett stabil oldószert használhatjuk, pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, acetont, metilén-kloridot, kloroformot vagy dimetil-formamidot. Aminként tercier aminok felelnek meg, pl. trietil-amin vagy tributil-amin, de alkalmasak a sztérikusan gátolt szekunder aminok, pl. diizopropil-amín is. A reakciókat -80 "C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, alacsonyabb hőmérséklet elősegíti a kettőskötésen lévő szubsztituensek izomerizálásának elkerülését. A CI-S02CH3-al való reagáltatást előnyösen dimetil-formamidban -40-/-60/ °C-on hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek feloldásához a (Vili) általános képletű vegyületek előállításánál megnevezett oldószereket és bázisként az ott megadott aminokat használhatjuk. Általában a (IV) általános képletű vegyületek oldódása ezekben az oldószerekben igen korlátozott, úgy, hogy itt előnyösen ismert módon szililezünk vagy oldószerként vízzel dolgozunk. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a (II) általános képletű vegyületekből az R3 védőcsoportot, pl. a Boc-védőcsoportot lehasítjuk, pl. trifluor-ecetsavval. A találmány szerint előállított vegyületek erős és széles spektrumú antimikrobiális hatá súak, különösen Gram-negatív és Gram-pozi tív baktériumokkal szemben. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a fenti anyagokat a gyógyászatban kemoterápiás hatóanyagként alkalmazzuk. Segítségükkel megakadályozhatjuk a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által és a baktériumokhoz hasonló mik roorganizmusok által előidézett betegségeket, illetve ezeket gyógyíthatjuk és/vagy enyhíthetjük. Különösen hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek baktériumok és baktérium szerű mikroorganizmusok ellen. Különösen alkalmasak a fenti kórokozók ál tál előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára a humán és állatgyógyászatban. Például lokális és/vagy szisztémás betegségeket kezelhetünk és/vagy akadályozhatunk meg a fenti hatóanyagok segítségével a következő kórokozók vagy kórokozók elegye esetében. Micrococcaceae, pl. Staphylokokkusok, pl. Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, Staph, aerogenes és Gaffkya tetragena (Staphy. = Stapylococcus/; 8 193470 £ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
