193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193470 képletü E karbonsavvá alakítjuk elkülönítjük, majd a visszamaradó Z-észtert, melyekben az észtercsoport szterikusan erősen leárnyékolt, drasztikus körülmények között a (II) általános képletü Z-karbonsavakká szappanosítjuk el. A (lia) általános képletü E-karbonsavakhoz veze tő enyhe elszappanosítási körülmények pl.:etanol/2 n nátronlúg/szobahőmérséklet/24 óra. Célszerűen az elszappanosítást úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletü vegyületek (XII) általános képletü vegyületekké alakítása után a rekcióelegyhez 2 n nátronlúgot adagolunk és szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben addig keverjük, amíg az E-ószter el nem szappanosodik. Ezután a lúgos extrahálással a Z-észtert elkülönítjük az elegytől drasztikus kő rülmények között elszappanosítjuk. A drasztikus elszappanosítási körülmények pl.: etanol/2 n nátronlúg/24 óra visszafolytás és esetleg erősebb nátronlúg vagy magasabban forró oldószer, pl.dioxán. Ily módon a kívánt (II) általános képletü Z-karbonsavakat és a (lia) általános képletü E-karbonsava kát kapjuk. Utóbbit átalakítjuk szilil—észterré, pl bisz/trimetil-szilil/acet-amiddal, megfelelő oldószerben, pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, bázis segítségével, pl. kálium-tere-butiláttal, majd híg savval hidrolizáljuk és ismét a (lia) képletü E^karbonsavak és a (II) képletü Z-karbonsavak elegyét kapjuk. Az E/Z-izomerelegyből a Z-karbonsavat pl. kristályosítással vagy ioncserélőn történő elválasztással tiszta formában izolálhatjuk. Az ioncserélővel történő elválasztás igen egyszerű, mivel a (II) általános képletü Z-karbonsav sokkal erősebben savas, mint a (Ha) általános képletü E karbonsav. így a (Ha) általános képletü E karbonsavat már metanollal eluáljuk a gyengén bázikus ioncserélőről, a (II) általános képletü Z karbonsavat viszont csak elektront hozzáadása után, pl. 2 n nátronlúg hozzáadása után tudjuk eluálni. Gyengén bázikus ioncserélőkön olyan szilárd vagy folyékony formájú ioncserélőket kell érteni, melyek tercier aminocsopotokat tartalmaznak, pl. LewatitH MP 62 , , , , 4 A (II) es (Ha) általános képletekben R es R jelentése azonos, mint a (Xlj) általános képletü vegyületeknél. Ezenkívül R4 még hidrogénatomot is jelenthet, hogyha az elszappanosítást előtt (XII) általános képletü vegyületekben R4 lúgosán elszappanosítható védőcsoportot, pl. acetilcsoportot jelentett. Az (I) általános képletü vegyületek előállításánál azonban célszerűbb, ha R4 védőcsoportot, amely az elszappanosítás körülményei mellett stabil, előnyösen tercier-butoxi-karbonil csoport. A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a OOII) általános képletü cefalosporinokat, ahol R° jelentése szokásos védőcsoport, töltés nélküli, nitrogéntartalmú A’ heterociklusokkal reagáltatunk, ahol A’ jelentése azonos a fent megadott A jelentésével, csak a nitrogénatomon nincsen pozitív töltés, majd a kapott (XIV) általános képletü vegyületekben az 5 g R védőcsoportot lehasítjuk. (4. reakcióvázlat;, vagy egy (XVI) általános képletü vegyület — ahoi R védőcsoport — A’ képletü heterociklussal reagáltatunk KSCN és enzim jelenlétében — ahol A’ jelentése A jelentésének felel meg, de nincs a nitrogénatomon pozitív töltés — és a kapott (XIV) általános képletü vegyületben az R6 védőcsoportot lehasítjuk. (7. reakcióváz lat). Az eljáráshoz előnyös, hogyha R6 jelentése védőcsoport, amely vagy a ß-laktäm kémiában szokásos foszforsav-klorid módszerrel vagy enzimatikus úton hasítható le. A (XIII) általános képletü vegyületek (XIV) általános képletü vegyületekké alakítását szerves vagy vizes oldószerekben 20-100 "C, előnyösen 60-80 °C-on végezzük, megfelelő sókatalizátor hozzáadása közben. Reagensként egy töltés nélküli A’ képletü vegyületet alkalma zunk, amelyben A’ jelentése a fenti. Sókatalizátorként használhatunk pl. nátrium—bromidot, kálium-jodidot, kálium-tiocianátot, nátrium-tiocianátot vagy lítium-jodidot. Előnyös szerves oldószer a dimetil-formamid. Különösen előnyös, ha a reakciót vizes oldatban nagy kálium-tiocianát feleslegben végezzük- Kedvező, hogyha az A’ képletü vegyületet csekély feleslegben alkalmazzuk és előnyös,ha egy ekvivalens szervetlen bázist, előnyös nátrium— -hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez. Az R6 védőcsoport lehasítását a (XIII) általános képletü vegyületben vagy az irodalomból ismert módszerrel végezhetjük foszfor pentakloriddal, vagy előnyösen penicillin-acilázzal enzimatikus úton. Az enzimes lehasításnál különösen előnyös, ha R6 jelentése fenikácetil- vagy tienil-acetil-csoport. A lehasítást előnyösen vizes oldatban pH=7-8 értéken végezzük. A karbonsavak 7-amino-cefalosporánsavakra történő kapcsolására a cefalosporin kémiában számos módszer ismeretes, melyek végül is a peptid-kémiából vezethetők le. A (II) általános képletü Z-karbonsavak és a (IV) általános képletü cefalosporánsavak közötti amid-kötés kialakítására irányuló kísérletek azonban sikertelenek, vagy csak igen rossz termeléshez vezetnek, különösen akkor, hogyha R1 alkilcsoportot jelent. Ennek oka a (II) általános képletü karbonsavakban lévő karboxilcsoport nagyfokúsztéríki^sgátoltságaaz R1 csoport miatt, valamint az R1 csoport miatt, valamint az R1 csoport kifejezett hajlama, hogy a karboxilcsoport aktiválása után pl. savkloriddá alakítása után, az E-formává izomerizálódjék. A (II) általános képletü Z-karbonsavakat azonban egyszerű védő és olcsó módon is ak tiválhajuk, hogyha alacsony hőmérsékleten a (III) általános képletü vegyes anhidridekké ala kítjuk. Az ilyen (III) általános képletü vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogyha (II) általános képletü karbonsavat és egy megfelelő amint ekvimoláris mennyiségben, alkalmas oldószerben 6 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 55 60 65 5
