193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193470 E.Campaigne és TP. Selby, J. Heterocycl. Chem 17 (1980/, 1255 ). A (X) általános képletben FT jelentése amin védőcsoport, pl. acetil-, benzoiK formil , triklór-acetil , benziloxi-kar bonil-, metoxi karbonil vagy tere butoxi-kar bonil-csopcyt és R4 és Rö jelentése azonos vagy különböző és jelentésük az adott esetben szubsztituált al kil , cikloalkil-, alkenif-, cikloalkenil , aril— vagy heterociklusos csoport, és a heteroatomok a heterociklusck csoportokban, valamint a kéttöskötések az alkenil- és cikloalkenil-csoportokban legalább egy oxi-karbonil-csoportból szárnnazó szénatommal vannak elválasztva. R4 és R5 különösen előnyös jelentései adott esetben szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3 15 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, adott esetben szubsztituált 5-10 szénatomos cikloalkenil csoport, adott esetben szubsztituált árucsoport, mely 1-3 gyűrűből áll, vagy adott esetben szubsztituált, 1-3 gyűrűből álló heterociklusos csoport, amely legfeljebb öt nitrogénkén- vagy oxigénatomot tartalmazhat. Az említett alkil-, alkenil- cikloalkil-éscikloalkenil-csoportok R4 és R5 jelentésében helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos O-alkil-csoporttal, ha logénatommal, előnyösen klóratommal, adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, cianocso porttal vagy 1-5 szénatomos trialkil szilil-csoporttal R4 és R5 jelentésében valamennyi aril- és heterociklusos - csoport, beleértve a felsorolt fe nilcsoportokat, helyettesítve lehet alkil—,0-aikih-, S—alkil—, alkoxi-karbonil csoporttal, halogénatommal és fenilcsoport, és valamennyi alkilcsoport 1 4 szénatomot tartalmazhat, továb bá nitro <ps ciancsop^rttal. Ha R4 és/vagy R5 előnyösen a fent meg adott szubsztituensekkel helyettesített, akkor hordozhat 1 -5, előnyösen egy vagy két szubsz tituenst Az eljárás szempontjából különösen előnyös, ha R2 savlabilis védőcsoport, pl. tere ~butoxi-karbonil-csoport, és ha R4 bázikusan eb szappanosítható csoport, pl. metil- vagy etilcsoport A (X) általános képletü vegyületeket úgy kapjuk, hogyha az önmagukban ismert (IX) általános kápletű vegyületeket megfelelő oldószerben R—O-CO-Cr-CO-O-R5 általános kép letü piro-szénsav-észterrel reagáltatjuk. Oldószerként a rekacióhoz különösen apró tikus, poláros oldószerek jöhetnek szóba, pl acetonitril, dimetit-formamid, hexametil-íoszforsav-triamid vagy dimetib-szulfoxid és külö nősen ekét utóbbi. A reakció különösen előnyös szobahőmérsékleten vagy alacsony hömérsék létén, pl 0-(-50) C-on játszódik le, és a kom ponenseket 1-7 napig reagáltatjuk egymással A piro-szénsav-észtert általában 2 2,5 mólek vivalens mennyiségben alkalmazzuk. 3 A (XI) általános képletű vegyületek előállí fásához a (X) általános képletü vegyületeket megfelelő oldószerben, alacsony hőmérsékele ten, 1-1,1 ekvivalens bázissal reagáltatjuk, majd 1-1,2 ekvivalens R1~CHO általános képletű aldehidet adunk hozzá. Oldószerként pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy toluolt, előnyösen tetrahidrofuránt, és bázisként alkoholátokat, hidrideket, amidokat vagy fémorganileket, előnyösen kálium-tere-butilátot, lítium diizopropil-amidot és butit- lítiumot használnak. A rekacióhoz a bázist 50 /80/ "C-on adjuk a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd ezt követően adjuk hozzá -50- -7-60/ “C-on az aldehidet és kb. 12 óra hosszat -50-/-60/ °C-on keverjük. A (XI) általános képletű termék izolálásához az elegyet semlegesít jük és feldolgozzuk. A (Xh általános képletű vegyületekben R2, R4 és Rs jelentése a (X) általános képletű vegyietekkel kapcsolatosan megadott és R1 jelentése is a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek előállttá sához nem szükséges a (XI) általános képletű vegyületek izolálása. Sokkal célszerűbb, ha in situ közvetlenül átalakítjuk ezeket a vegyületeket (XII) általános képletű vegyietekké. Ehh^z általában elegendő, hogyha az elegyet az R1 CHO általános képletű aldehid hozzáadása után szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Hogyha nem volna elegendő ez az idő a (XI) általános képletü vegyületek átalakításához (XII) általános képletű vegyietekké, akkor még hozzáadunk 1-1,2 ekvivalens bázist, pl. hidri det, alkoholátot vagy amidot, különösen kálium-terc —butilátot és 10 óra hosszat melegítjük szobahőmérsékleten az elegyet. Ha azonban a (XI) általános képletű vegyületet előzetesen izoláltuk, akkor a (XII) általános képletü vegyietek előállításához a (XI) általános képletű vegyületek oldatához megfelelő oldószerben 1,1-2,2 ekvivalens bázist adagolunk. Oldószerként és bázisként a (X) általános képletü vegyületek (XI) általános képletű vegyietekké alakításánál megadottakat alkalmazhatjuk, különösen tetrahidrofuránt és kálium-tere - butilátot. A (XII) általános képletű vegyületeket E/Z- izomerelegyek formájában kapjuk, melyeket pl. átkristályosítással vagy kovasavgéles oszlop kromatografálással választhatunk el. A (XIJ) általános-képletü vegyületekben R1, R2 és R4 jelentése a (XI) általános képletű vegyietekkel kapcsolatosan már megadott. A (II) általános képletű Z-karbonsavak előállításához a Z-észtereket, melyeket a (XII) általános képletü E/Z-izomerelegy elválasztásával kapunk, elszappanosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához azonban előnyösebb, hogyha a (XII) általános képletü észter E/Z-izomerelegyét olyan módon szappanosítjuk, el szelektíven, hogy először mérsékelt körülmények között az É-észter a (Ha) általános 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
