193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193470

m, H-5-Py); 7,00 (2H, bs, NH2); 6,32 (1H, q, J-8 Hz, C=CH), 6,20 ( 1H, s, tiazol), 6,70 (1H, dd, j-5 Hz, J-9 Hz, H-7 laktam); 5,40 (2H, m, CH2-Py), 5,11 (1 H, d, J=5 Hz, H 6 laktám), 3,45 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,15 (3H, m, S CH2-ciklohex.); 2,95 (2H, m, ciklohex);

l, 89 (2H, m, ciklohex ); 1,78 (5H, m, ciklohex., C=C CH3).

27. példa

7 [1 -12 -amino-tiazol- 4-il/-1 /Z/ -propén-karboxamido]-3-kinolinium-metil-3-cefem- 4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt 1H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) = 9,73 (1H, d, J=7 Hz, H-2-kin ); 9,29 (1H, d, J=8 Hz, kin ); 9,18 ( 1 H, d, J=8 Hz, NH); 9,11 ( 1H, d, J=8 Hz, kin); 8,48 (1 H, d, J-8 Hz, kin.); 8,23 (2H, m, kin ); 8,04 (1H,

m, kin); 6,97 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, OCH); 6,18 (1H, s, tiazol); 6,05 (1H, d, J=13 Hz, CH2 kin); 5,91 (1H, d, J=13 Hz, CH2-kin); 5,66 (1H, dd, J=8 Hz, J-5 Hz, H 7 -laktám); 5,07 (1H, d, J^5Hz, H-6 laktám); 3,40 (1H, d,J=18Hz, S -CH2); 3,00 (1H, d, J= 18 Hz, S-CH2), 1,76 (3H, d, J-8 Hz, C-C CH3)

28 példa

7-\ 1-/2-amino tiazol -4-il/ 1/Z/ propénkarboxamido]-3 izokinolinium melil 3~cefem 4-karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. 1H NMR (De DMSO) 8 (ppm) 10,26 (1H, s, H-1 -ízokin); 9,42 (1H, d, J=8 Hz, H 3 izokin); 9,19 ( 1 H, d, J-9 Hz, NH); 8,59 ( 1 H, d, J 7 Hz, izokin.); 8.48 (1H, d, J=8 Hz, izokin ); 8,29 (2H, m, izokin ); 8,05 (1H, m, izok); 6,96 (2H, bs, NH2);

6.28 (1 H, q, J=8 Hz, C- CH); 6,16 ( 1H, s, tiazol); 5,83 (1H, d, J= 14 Hz, CH2 izokin.); 5.67 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, H 7-laktám), 5,24 (1H, d, J=14 Hz, izok ), 5,1 1 (1 H, d, J-5 Hz, H 6 lak tám); 3,56 (1H, d, J = 18 Hz, S CH2), 3,19 (1H, d, J-18 S CH2); 1,73 (3H, d, J-8 Hz, C-C-CH3).

29. példa

7—[ 1 -/2 amino-tiazol 4 il/- 1/Z/ propénkarboxaimdo] 3-/4-metoxi-metil-piridinium/-metil-3-cefem-4 -karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. H NMR (De-DMSO) 8 (ppm) ■= 9,42 (2H, d, J=7 Hz, H 2,6-Py), 9,16 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J-7 Hz, H 3,5-Py); 6,97 (2H, bs, NH2);

6.29 (1 H, q, J=8 Hz, C-CH), 6,18 (1H, s, tiazol);

5.65 (2H, m, CH2 Py, H-7-laktám); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H 6 laktám); 5,06 (1H, d, J-14 Hz, CH2 Py), 4,75 (2H, s, Py-CH2); 3,54 (1H, d, J-18 Hz, S- CH2); 3,43 (3H, s, OCH3), 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S CH2); 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C=C CH3).

30. példa

7-[1-/2-amino tiazol-4 il/ 1/Z/-propén -karboxamido] -3-14-metoxi-piridinium/ metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. H-NMR (De -DMSO) 8 (ppm) - 9,30 (2H, d, J=7 Hz, H-2,6 -Py); 9,17 (1H, d, J-9 Hz, NH); 7,65 (2H, d, J-7 Hz, H 3,5 Py); 6,97 (2H, bs, NH2);

6.29 ( 1 H, q, J—8 Hz, C-CH), 6,18 (1H,-s, tiazol);

5.65 (1H, dd, J^=9 Hz, J-5 Hz, H 7 laktám); 5,49 (1H, d, J^ 14 Hz, CH2 Py); 5,09 (1H, d,

17

J=5 Hz, H-6 laktám); 4,87 (1H, d, J=14Hz, CH2' Py); 4,08 (3H, s, OCH3); 3,53 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2), 2,98 (1H, d, J-18 Hz, S CH2);

1,75 (3H, d, J-8 Hz, C=C-CH3).

A 15. példa analógiájára a következő vegyületeket állítottuk elő:

31. példa

7-[ 1 -/2-amino-tiazol-4- il/-11ZJ- propénkarboxamido]-3-/2,3-dihidroxi-met1l-piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

32. példa

7-[1-/2-amino-tiazol 4 il/-1/Z/ propén -karboxamido]-3-/2-metil-3-hidroxi- metil-piridinium/- metil-3-cefem-4-karboxilát

33. példa

7-[1-/2-amino tiazol-4-il/ -l/Z/ propén-karboxamido]-3-[4-dimetil-amino-piridinium] -metil -3-cefem-4 -karboxilát

34 példa

7-[1 -/2-amino-tiazol—4-il/-1/Z/propén-karboxamido]-3-[3-metiHzokinolinium]-me til-3- cefem-4-karboxil

35. példa

7-[1-/2-amino tiazol-4 il/ 1/Z/ propén -karboxamido]-3-/5-hidroxi-metil-kinolinium/-metil-3-cetem 4-karboxilát

36. példa

7 - [1 -/2-amino - tiazol- 4- iI/ -1/Z/ - propén -karboxamido]-3-piridazinium metil-3-cefem—4-karboxilát

H NMR (De- DMSO) 8 (ppm) =10,41 (1H, d, J—7 Hz, pirid.); 9,67 (1H, d, J=4 Hz, pirid ); 9,18 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,74 (1H, m, pirid ); 8,59 (1H, m, pirid ); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,38 (1 H, q J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol), 5,89 (1H, d. J=-14 Hz, CH2-Pirid.); 5,68 (1H, d, J=9 Hz J=5 Hz, H-7-laktám); 5,37 (1H, d, J=14 Hz. CH2 pirid.); 5,06 (1H, d, J-5 Hz, H-6 laktám), 3,60 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,34 (1H, d, J=18 Hz, S CH2); 3,34 (1H, d, J= 18 Hz, S-CH2). 1,73 (3H, d, J=8 Hz, C=C CH3).

37 példa

7-[l-/2-amino-tiazol 4-ÍI/-7/Z/ propén -karboxamido]-3 pirazinium - metil-3 -cetem -4-karboxilát

38. példa

7- [Z -2 -/2-amino tiazol-4- il/-2-/2,3,6-triklór benzilidén/-acetamido]-3-/-karboxi piridinium/ -metil-3-cefern 4-karboxilát

1 g Z-2-/3-amino tiazol-4-il/-2-/2,3,6 -triklór-benzilidén/ ecetsav 10 ml abszolút di metil formamiddal készített oldatát 0,4 g 1 hidroxi-benztriazollal és 0,6 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és 4 óra hosszat szobahő mérsékleten keverjük Leszívatjuk és a szűrletet 1,3 g 7-amino-3-/3 karboxi-piridinium/metil -3-cefem-4-karbonsavhidroklorid-hidráttal elegyítjük 5 ml vízben, amelyet trietil-aminnal pH=7 -re állítottunk be. Két órás ke verés után szobahőmérsékleten az elegyet 900 ml acetonnal elkeverjük és a kívánt terméket leszivatjuk. Termelés: 1,2 g.

H NMR (DMSO) 8 (ppm) = 9,62 (1) bs, 9,40 (1), d, J=6 Hz, 9,10 (1) d. J=7 Hz, 8,80 (1) d,

J -7 Hz, 8,11 (1) dd. J=7 Hz, J=6 Hz, 7,55 (1) d,

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5C

55

60

65