193465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- származékok előállítására
193465 tilén-kloridban reagáltatunk. A kapott 5 ace til-2-[3-p-toluol-szulfoniloxi/- propil]-tiof ént dimetil-szulfoxidban nátrium aziddal reagál tatjuk, a kapott [5-/3-azido-propil/ 2-tienil]metil ketont nátrium-hipobromittal 5 /3-azi do-propil/ 2 tiofén karbonsavvá oxidáljuk (op.: 71 72 C ). A kapott karbonsavat tionil-klo riddal, majd tömény ammóniával reagáltatjuk, majd a kapott 5-/3 azido propil/ 2-tíofén-karbonsavamidot (op.: 85-87 C°) trifenil-foszfinnal kezeljük és hidrolizáljuk. A kapott 5-/3-amino- propil/-2 tiofén karbonsavamid 143,5-144 C -on olvad (vízből) b.) az 5 /3 amino-propil/ 2 tiofén- karbonsavamidot az 5 [3 /2,5 dimetil pírról-1- il/-propil]-2 tiofén karboxamidon ( op.: 144 — 146 C°) keresztül n-butil-bromiddal 5- /3-amino-propil/-N,N-dibutil-2 tiofén karbon savamiddá butilezzük (£225=86 1 0; £273=8310). c ) A b.) bekezdés szerint előállított terméket (2,3-epoxi-propil)-fenil-éterrel diemetil szulfoxidban 50 C -on reagáltatva 5-(3-[N(/RS/ 2 hidroxi-3 fenoxi-propil) amino]-pro pilj N,N-dibutil-2-tiofén-karbonsavamiddá alakítjuk; £219=13150; £244=92 60, £270=102 40, £276=99 60 d ) A c.) bekezdés szerint előállított terméket lítium alumínium-hidriddel szobahőmér sékleten redukáljuk Ily módon/RS/-1 {3 [5- (dibutil amino metil) 2-tienil] propil-amino}-3 fenoxi-2 propanolt kapunk, £220=13050; £240=9350, £270= 1950, £277= 1560. 6. példa 387 mg/RS/ 1 (N-[/R/-3-/a-butilamino-p-tolil-1 metil propil] -amino}-3-fenoxi-2-pro panol, 102 mg glioxilsav-metilészter és 195 mg p toluol szulfonsav monohidrát 5 ml benzollal képezett elegyét 6 órán át 20 -25 C -on keverjük. A reakcióelegyet éterrel és nátrium karbonát oldattal dolgozzuk fel. A nyersterméket kovasav-gélen kromatografáljuk és éter-metanol-eleggyel eluáljuk. Ily módon /2RS.5RS/- 3 j/R/ 3 /(>• butilamino-p-tolil-1-metil propil]-5 -Vfenoxi metil/ 2-oxazolidin-karbonsav- metilésztert kapunk diaztereomer-keverék alakjában, [o]d= ~9k (c=0,1 %, metanol), £219= = 18140, £270=1830, £277=1430. A kiindulási anyagként felhasznált propano lamint a következőképpen állítjuk elő: a ) p-[/R/-3-amino-butil] benzamidot p[/R/ 3 )2,5 dimetil pírról 1 il) butil] benz amidon keresztül p [/R/-3-amino butil] N butil-benzamiddá alakítunk, [a]o= + 4" (c 0,1 %, metanol). b. ) Az a.) bekezdés szerint előállított ter méket (2,3-epoxi propil) fenil éterrel dime til szulfoxidban 90 C -on p {/R/ 3 |N /RS/ -2-hidroxi 3-fenoxi propil) amino] butil} N- benzamiddá alakítjuk, [u]d=5ü (c=0,1 %, méta női) / c. ) 2,1 g p-[[/R/-3-]N-(/RS/-2-hidroxi-3-fe noxi-propil)-amino]-butil)-N~butil -benzamidot 92 ml tetrahidrofuránban 920 mg lítium alumínium-hidriddel cseppenként részletekben elegyítünk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visz-9 6 szafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 25 ml 2 n nátrium-hídroxid-oldattal megbontjuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraáljuk. A metilén kloridos oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,06 g /RS/ - ]-{N~[/R/ -3-/a-butilamino- p- tolil/-1 - metil propil]-amino}-3-fenoxi-2-propanolt kapunk, [tt]365=+6° (c=0,1 %, metanol). 7. példa Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: /R/-3-[/R/-p-/metoxikarbonil/-a-metil-fenetil]-5-fenil-2-oxazolidin-karbonsav-metilészter, amorf, [a]D=-47'' (c=0,25, metanol); /S/-3-[/R/-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-5-/fe noxi-metil/-2-pxazolidin-karbonsav-metilészter, amorf, [a]o =-23'’ (c=0,2, metanol); /R/-3-[3-/p metoxikarbonil-fenil/ -propil]- 5-fenil-2„oxazolidin karbonsav-metilészter, amorf, [a]D=-21“ (c=0,3, metanol); /RS/-3 [3-/p- metoxikarbonil-fenil/- propil]-5-/a,a,a trifluor—m tolit/ 2-oxazolidin-karbonsav-fnetilészter, amorf; IRI 3-[/R/-p-acetil-a-metil-fenetil]-5-fenil-2-oxazolidin-karbonav-metilészter, amorf, ;a]D2°=-79‘ (c=0,5, metanol); /R/-3-(/S/-3-[p~/dimetil -karbamoil/- feni!]— -1- metil - propil}—5—fenil 2-oxazolidin-karbonsav-metilészter, amorf, [a]D =-42 (c=0,3 %, metanol). 8. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi öszetételű tablettákat ké szítünk: Komponens Mennyiség, mg (I) általános képletű hatóanyag, pl. /E/-p-{/R/-2-[/2RS/,5RS/-2-metoxikarbonil-5-/trifluor -m-tolil/-3-oxazolidin]-propil}-10 ß-metil fahéjsav-metilészter 250 Lak tóz 200 Kukoricakeményítő 300 Kukoricakeményítő-csiriz 50 Kalcium-sztearát 5 Dikalcium-foszfát 45 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű oxazolidinszármazékok (mely képletben n jelentése 1 vagy 2; T jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport; X jelentése fenoxi-metil-csoport vagy adott esetben egy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport Z jelentése valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport; R1 jelentése a nitrogénatomon egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített amino-metil-csoport vagy valamely - C/O/R2 általános képletű csoport; R11 jelentése hidroxil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport -C/CH3/=CH-COO) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
