193464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aril-2(1h)-piridinon vegyületek alkoxi-imino-éter-származékainak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193464 0,32 g (0,0038 mól) metoxi-arnin-hidroklorid és 2,0 ml piridin keverékét 30,0 ml etil-alkoholban egy éjszakán át melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A pasztaszerű maradékot vízzel trituráljuk, szűrjük és vizes etil-alkoholból átkristályosítva 0,5 g anyagot kapunk. Termelés: 56%. Olvadáspont: 159—165°C. Üjabb átkristályosítás után. analitikai tisztaságú anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 170—171°C. 17. példa 6-Etil-5- [l-(metoxi-imino)-propil] -2-(l H ) -piridinon 1,0 g (0,0056 mól) 6-etil-5-(l-oxo-propil)-2(1H)-piridinon, 0,53 g (0,0063 mól) metoxi-amin-hidroklorid és 3,0 ml piridin keverékét 30 ml etil-alkoholban keverés közben melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 60°C hőmérsékleten rotációs bepárlóban koncentráljuk, amíg viszkózus folyadékot nem kapunk. Lehűtve ez a maradék megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 50 ml vízzel trituráljuk, majd szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,91 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 120—125°C. Vizes etil-alkoholból való ismételt átkristályosítással 0,55 g anyagot kapunk. Termelés: 47%. . Olvadáspont: 129—131°C. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig aktívak, különösen jól alkalmazhatók, szívelégtelenség, így pangásos szívelégtelenség, utóterhelési hiba, előterhelési hiba, bal-, illetve jobb szívkamrai elégtelenség kezelésében, továbbá bármilyen egyéb olyan szívelégtelenség esetén, amikor arra van szükség, 7 hogy a szívet valamilyen szívműködést elősegítő szerrel erősítsük. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő hatását úgy vizsgálhatjuk, 5 hogy a vizsgálandó vegyületet 0,01 — 0,3 mg/kg dózisban intravénásán, intraperitoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztrikusan kutyáknak beadjuk. A kutyákat, amelyek bármilyen neműek lehetnek, elaltatjuk, 10 és egy megfelelő artériát (például combi artériát vagy nyaki verőeret) és egy megfelelő vénát (például combi vénát vagy külső nyaki vénát) kipreparálunk, 0,1%-os heparin-nátrium-oldattal töltött polietilén katétereket ve- 15 zetünk beléjük: ezeken keresztül mérjük az artériás vényomást és vezetjük be a vizsgálandó vegyületeket. A vizsgálat úgy kezdődik, hogy a szegycsontot szétnyitjuk a középvonalnál, vagy 20 egy metszést ejtünk a baloldali ötödik bordaközi helyen, és egy perikardiális bölcsöt készítünk a szív támogatására. Egy Walton-Brodieféle feszültségmérőt varrunk a jobb vagy bal kamrába, ezzel figyeljük a miokar- 25 diális összehúzóerőt. Egy elektromágneses áramlási szondát helyezhetünk a felszálló aorta tövébe, ezzel mérjük a szív koszorúér véráramlásának csökkenését. Szívhibát indikálunk oly módon, hogy a vérbe 20—40 mg/kg 30 nátrium-pentobarbitált adunk be, majd folyamatos infúzióban percenként 1—2 mg/kg-ot áramoltatunk át vagy beadunk 4 mg/kg propranalol-hidrokloridot, majd folyamatos infúzióban percenként 0,18 mg/kg-ot áramol- 35 tatunk át a szíven. Bérmelyik szív-depresszív szer beadása után a jobb szívpitvari nyomás rendkívüli módon megnő, és a véráramlás komolyan csökken. A találmány szerinti vegyületek szívműködésre gyakorolt hatását 40 jelzi, hogy a vegyületek beadása után a feni leírt káros jelenségek megszűnnek. Néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület hatásosságát az alábbi táblázat szemlélteti. 8 Hatóanyag Olvadáspont (a) (b) (c) (1) általános képletű vegyület c° h. Hl Rí CN ch3 och3 ch3 275-285 0,04 0,15 0,43 CM ch3(ch2)3 och3 ch3 159-161 0,09 0,53 0,07 CN ch3(ch2)4 OCR 3 ch3 170-171 0,40 0,31 0,24 H C2K5 OCH3 Et 129-131 1,39 71,50 1,17 CN CH3(CH2)2 och3 ch3 225-227 0,12 0,80 0,20 H ch3 och3 ch3 170-171 0,56 73,0 0,28 CN Et och3 Et 190-191 0,96 9,4 1,43 Introvénás alkalmazás esetén (a) szív összehúzóerő 30%-os növekedéséhez, (b) pulzusszám 15%-os növekedéshez, (c) vérnyomás ! 20%-os csökkentéséhez szükséges hatóanyagmennyiség (mg/kg). A vegyületek különböző módokon adhatók ti készítmények formájában orálisan vagy be. Beadhatók egymagukban vagy gyógyásza- 65 parenterálisan, intravénásán vagy intramusz-5
