193464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aril-2(1h)-piridinon vegyületek alkoxi-imino-éter-származékainak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193464 Az l-R5-3-R6-2-(l-dialkil-amino-l-H-metilidinil)-1,3-propándion intermedierek előállítása: 1. példa 2- Dimetil-amino-metilenil-l-fenil-l,3-butándion 24,00 g (0,15 mól) 1-benzoilaceton és dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük. A kapott vöröses színű elegyet rotációs bepárlóban koncentráljuk, majd tetrahidrofuránban feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük, forráshőmérsékletre melegítjük és lassan meghígítjuk hexánnal. A turbiditáspontnál a melegítést abbahagyjuk. Egy narancsszínű gumiszerű csapadék válik ki, amely gyorsan megszilárdul. A keveréket jeges fürdőn lehűtjük, szűrés után 25,25 g (78%) 2-(dimetiI-amino)-l-íenil-l,3- -butándíont kapunk. Olvadáspont: 72—74°C. 2. példa 3- [( Dimetil-amino)-metilenil] -2,4-pentándion 16,68 g (0,136 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetál és 13,65 g (136 mól) 2,4-pentándion keverékét egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában. A kapott vörös színű olajat rotációs bepárlóban koncentráljuk, így 20,15 g (86%) 3-[(dimetil-amino) -metilenil] -2,4-pentándiont kapunk. 3. példa* 3- [(Dimetil-amino)-metilenil] -2,4-oktándion 7,11 g (0,50 mól) 2,4-oktándion és 7,15 g (0,60 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában. A kapott vörös olajat forgó bepárlóban koncentráljuk,. majd golyós cső alkalmazásával desztilláljuk (—15 mm, 140—155°C). így 8,60 g (87%) 3- [ (dimetil-amino)-metilenil] - -2,4-oktándiont kapunk. 4. példa 4- 1 ( Dimetil-amino)-metilenil] -3,5-heptándion 6,41 g (0,050 mól) 3,5-heptándion és 6,27 g (0,053 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük argon-atmoszférában. A kapott vörös folyadékot rotációs bepárlóban koncentráljuk, íp' 8,60 g (99%) 4-[(dimetil-amino) -metilenil] -3,5-heptándiont kapunk. 5- acil-2-(lH)piridinon intermedierek előállítása: 5. példa 5-Acetil-l ,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril 1,2 g (0,05 mól) nátrium-hidrid 125 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpen3 ziójához keverés közben argon-atmoszférában 4,02 g (0,05 mól) ciano-acetamidot adunk. A szuszpenzi’ót 50°C hőmérsékletre melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 20. ml száraz tetrahidrofuránban oldott 7,75 g (0,050 mól) 3-[(dimetil-amino)-metilenil-2,4-pentándiont adunk a szuszpenzióhoz. A heterogén keveréket egy éjszakán át 50°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és pH = 6 értékig semlegesítjük ecetsavval. Ezután rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 50:50 arányú metilén-klorid-víz keverékkel extraháljuk, majd szűréssel 5,8 g (66%) sárgásbarna színű szilárd anyagot különítünk el. Etil-acetátból át(cristályositva 3,84 g (44%) 5-acetil-1,2-dinidró-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont: 225—226°C. Hasonló módon eljárva, de a reakciópartnerek módosításával a következő vegyületeket és azok megfelelő 6-etil homológjait állíthatjuk még elő: 5-propionil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril, 5-n-butiroil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril, 5-izobutiroil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril, 5-n-kaproil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3 piridin-karbonitril, 5-n-heptanoil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril, 5-kapriloil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril, 5-noniioil-l ,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril. 6. példa 3-Ciano-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piri-din-karbonsav-etilészter 6,5 g (0,050 mól) etil-acetoacetátot és 7,14 g (0,060 mól) dimetil-formamid-dimetíl-acetált együtt egy éjszakán át keverünk argon-atmoszférában. A kapott vöröses olajat rotációs bepárlóban koncentráljuk, majd 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és gyorsan hozzáadjuk 4,20 g (0,050 mól) ciano-acetamid és nátrium-hidrid 175 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. A keveréket megmelegítjük, és egy éjszakán át 50°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ecetsavv il pH = 6 értékig semlegesítjük, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 50:50 arányú diklór-metán-víz keverékkel trituráljuk, összegyűjtjük, majd etil-acetátból átkristályosítva 4,7 g 3-ciano-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piridinkarbonsav etilésztert kapunk. Olvadáspont: 208—210°C. 7. példa 5-( 1-Oxopentil)-! ,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin-karbonitril 3,36 g (0,04 mól) ciano-acetamid és 1,0 g (0,04 mól) nátrium-hidrid kevert szuszpen-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
