193464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aril-2(1h)-piridinon vegyületek alkoxi-imino-éter-származékainak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás szívműködést szabályozó hatású, (I) általános képletü 5- -acil-2 ( 1H) -piridinon vegyületek alkoxi-imino-éter-származékainak előállítására. S. Baker és munkatársai J. Chem. Soc.. Perkin 1, 677 (1979)/ és T. Katos és munkatársai/ J. Heterocyclic Chem. 18. 603 (1981)/ közleményeikben szíverősítő hatású 5-aril-6- -metil-piridinon vegyületeket írnak le. Találmányunk szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények hatásosabb szívgyógyszerek, továbbá hosszú időn át tartó kezelésre is alkalmasak. A találmány olyan (1) általános képletü alkoxi-imino-éter-származékok előállítására vonatkozik, melyek képletében R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, R5 jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatiiag aktívak, szívműködés;! elősegítő szerként használatosak szívelégtelenség és egyéb olyan körülmények esetében, amikor a szívműködés erősítésére van szükség. Ezért a találmány kiterjed a hatóanyagként az (1) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatiiag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Äz (1) általános képletü vegyületek esetében az alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, p ropi 1 -, izopropil-, n - buti 1 -, izobutil-, t-butil-, penti 1 -, hexil-, hepti 1 -, oktilcsoportot, előnyösen metil- és n-butil-csoportot jelent. Általában a találmány szerinti vegyületeket az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (1) általános képletü vegyületeket alkalmas módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (11) általános képletü 5-ac-l -2,( ÍH) -piridinont a megfelelő alkoxiaminnal reagáltatjuk, előnyösen savaddíciós só formájában, az oximinezési reakcióknál szokásos körülmények között. Az oximinezés megvalósításakor az alkoxiamint valamilyen bázissal, például piridinne! reagáltatjuk, ekkor létrejön egy anion, amelyet aztán a (II) általános képletü 5-acil-2( 1H) - piridinonna! kondenzációs reakcióba viszünk egy inert oldószerben, melegítés közben. A reakciót előnyösen visszafolyató hütő alkalmazásával, valamilyen szokásos oldószerben, például etanolban vezetjük. Az előbbi reakciót az A reakcióvázlaton láthatjuk, ahol R,, R3, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott. Természetesen olyan esetekben, amikor az 5-acil 2( 1H) - piridinon olyan szubsztituenseket visel, amelyek a reakciókörülmények között nem stabilak, az így szubsztituált vegyületeket először védeni keli. Aztán, az oximinezési reakció végrehajtása után a kívánt vegyületek visszanyerhető!;. Mindezek a módszerek az irodalomban jól ismert és szokásosan alkalmazott eljárások. 1 2 A (II) általános képletü 5-acil-2(lH)-piridinon intermediereket az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő. Egyik ismert, előnyös eljárás ezen intermedierek előállítására: egy megfelelő, (III) általános képletü 1 — R5-3-R6-2-(i-d i metil-a minő-1 -H-metiiidenil) 1,3-propándiont egy megfelelő R3 csoporttal szubsztituált (IV) általános képletü aceto-acetamiddal reagáltatunk, szokásos Michael addíciós reakciókörülmények között. Előnyösen a szubsztituált acetamidot nátrium-hidriddel reagáltatjuk argon-atmoszférában, valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban: ekkor egy anion képződik, amelyet azután a (III) általános képletü diketonnal kondenzáltatunk inert szerves oldószerben, előnyösen például tetrahidrofuránban, melegítéssel. A reakciót szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 50°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A melegítést néhány óráig végezzük, de végrehajthatjuk a reakciót úgy is, hogy a reakeióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ha R5 és Rg jelentése egymástól eltérő, egy termékelegyet kapunk, amelyet gyors folyadékkromatográfiás módszerrel választunk szét: ekkor a termékelegyet 60—200 finomságú szilikagél oszlopra öntjük, majd megfelelő oldószerrendszerrel például 35% etil-acetát — 65% diklórmetán — eluáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. Az előző reakciót a B reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott, R" jelentése cianocsoport, -C02H csoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy -NH2 csoport; R3 jelentése cianocsoport, -CÖ2H csoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy -N=CH-fenil-csoport. A (III) általános képletü l-R5-3-R6-2- - [( 1 - dimetil-amino) alkilidenil] -1,3-propándionokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő R5, R6-l,3-propándionokat a megfelelő N,N-dialkil-amino-dialkoxi metánnal, például dimetil-formamid acetálokkal kondenzáltatjuk szokásos kondenzációs reakciókörülmények között, például a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségben, valamilyen inert szerves oldószerben, szobahőmérsékleten, 1 —12 óráig tartó keverés közben reagáltatjuk. Ezt a reakciót a C reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R5 és Rg jelentése az előzőekben megadott. Az olyan esetekben, amikor R3 jelentése hidrogénatom, előnyös úgy eljárnunk, hogy ismert módon, kémiai úton eltávolítunk egv cianocsoportot az (I) általános képletü vegyületről — ekkor a cianocsoportot erős savval való kezeléssel karboxil-csoporttá alakítjuk, majd a vegyiiletet dekarboxilezési reakciónak vetjük alá. Ogy is eljárhatunk, hogy a karboxil-csoportot ismert Grignard reakcióval alkilcsoportíá alakítjuk. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
