193452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2-oxo-1-(szubsztituált-szulfamoil-karbamoil)-azetidinek előállítására
1. példa (S)-jl- [( Acetil-szulfamoil)-karbamoil] -2- -oxo-3-azetidinil|-karbamidsav-benzil-észterkáliumsó 4,4 g (S)-3-[benziloxi-karbanoil)-amino]-2-azetidinont vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk. A keveréket —5°C-ra hűtjük, és keverés közben 3,1 g (klór-szulíonil)-izocianátot csepegtetünk hozzáiOlyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0°C-fölé ne emelkedjen. További 20 percig keverjük 0°C-on. Utána 4 g hexametil-diszilazánt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Hozzáadunk 3,2 g acetil-kloridot, és az oldatot ismét 48 órát keverjük. Az etil-acetátot utána vízzel mossuk, és 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves réteget eldobjuk, és a vizes fázishoz pH 1,0-ig 25%-os vizes sósavoldatot adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után 4 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers formában. Ezt feloldjuk aceton:víz (1:1) elegyben, a pH-t 6,5-re állítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kristályos cím szerinti vegyületet dietil-éterrel szuszpendálva szűrjük. További tisztítást végzünk HP-20 gyantán víz: :aceton (9:1) eluálószerrel kromatografálva, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 130—135°C (bomlás). 3 2. példa (S)-l-(Szulfamoil-karbamoil)-2-oxo- 3 - -azetidinil-karbamidsav-benzil-észter I. módszer: 1* g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav -benzil-észtert oldunk 200 ml acetonitril és 50 ml diklór-metán elegyében. Az elegyet —50°C-ra hűtjük, és 9 g (klór-szulfonil) -izocianát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Az elegyet hagyjuk —30°C-ra felmelegedni, utána lassan hozzáadjuk 6 g ammónia 60 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegy hőmérséklete — 10°C-ra és végül 0—5°C-ra emelkedik. A reakcióidő 3 óra. A cím szerinti vegyület ammóniumsója kiválik, kiszűrjük, 30 g anyagot kapunk. A nyersterméket 100— 200 mesh szemcseméretű HP-20 töltetű oszlopon 2000 ml vízzel és víz:aceton (8:2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az eluálást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon A 142-154. frakciókból 9,3 g terméket nyerünk bepárlással. A cím szerinti vegyület ammóniumsóját 100 ml vízben oldjuk, 200 ml etil-acetátot rétegezőnk rá, és megsavanyítjuk. Elválasztás és a vizes réteg etil-acetáttal való kétszeri mosása után a szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. így 8,1 g cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad savat kapunk. II. módszer: U g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav -benzil-észter 175 ml diklór-metánnal készült elegyét —30°C-ra hűtjük. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,7 g (klór-szulfonil)-izocianát 75 ml diklór-metánnal készített elegyét. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 30 perc alatt 0°C-ra emelkedni. Közvetlenül ezután a tiszta oldatot ismét lehűtjük —30°C- ra, és 30 ml diklór-metánban oldott 8,8 g bisz(trimetil-szilii)-amint csepegtetünk bele, miközben száraz nítrogéngázt vezetünk át a lombikon. A reakcióelegy hőmérsékletét egy óra múlva hagyjuk —15°C-ra emelkedni, és további 30 percig itt tartjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 400 ml dietil-éterrel eldörzsölve 16,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet további 20 ml dietil-éterrel mosunk. Az éteres anyalúgból 4,2 g másodterméket kapunk. A 18,0 g nyersterméket körülbelül 20 g HP-20 gyantával szuszpendáljuk 30 ml vízben, és az elegyet HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk 3 liter vízzel, 2,5 liter víz:aceton (8:2) eleggyel, 4 liter víz:aceton (7:3) eleggyel; 6 liter víz-aceton (6:4) eleggyel eluálva. Az utolsó oldószereleggyel kapott frakcióból 6,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk ki, amelynek olvadáspontja 150- 152°C. 4 3. példa (S)-{1- [( Benzoil-szulfamoil)-karbamoilj - -2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észter -káliumsó. 2,3 g (S)- [1- (szulfamoil-karbamoil) -2-oxo -3-azetidinil] -ka rbamidsav-benzil-észter-káliumsót és 2,2 g kálium-karbonátot éjszakán át keverünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 5 g benzoil-kloriddal és 0,6 g 4- (dimetil-amino) -piridinnel. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot pH I-en (vizes oldat) etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot víz:aceton (1:9) elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér por tisztítását HP-20 oszlopon víz:aceton (9:1) eluálószerrel kromatografálva végezzük, és 1,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 96—99°C (bomlás). 4. példa (S)- [J-{ [Acetil-metil-szulfamoil] -karba - moil}-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter. 2,2 g (S)-3- [(benziloxi-karboni!)-amino] - -2-azetidinont szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben —50°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,56 g (klór szulfonil)-izocianátot, és a hőmérsékletet 30 3 193452 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
