193452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2-oxo-1-(szubsztituált-szulfamoil-karbamoil)-azetidinek előállítására
perc alatt 0°C-ra emeljük. Ezután 3,51 g heptametil-diszilazánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldathoz 3,14 g acetil-kloridot adunk, és további 48 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és 2x50 ml vízzel extraháljuk. A vizes réteget eldobjuk, és az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, és száraz ra pároljuk. A maradékot aceton:víz (9:1) oldószerelegyben oldjuk, a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk és az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott 1,9 g nyersterméket HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk, így 1,03 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 112—115°C. 5. példa ( S)-{l - [( Karbamoil-szulfamoil )-karbamoil] -2-oxo-3-azetidinil}-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. 13,2 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino) -2-azetidinont 0°C-on 300 ml vízmentes tetrahidroíuránban szuszpendálunk. Feloldunk 11,1 g (klór-szulfonil)-izocianátot 80 ml vízmentes diklór-metánban, és keverés közben hozzácsepegtetjük az előbbi szuszpenzióhoz. A hőmérsékletet 30 percig hűtéssel 0°C-on tartjuk. Hozzáadunk 10,5 g (trimetil-szilil)-karbamidot, és éjszakán 4t szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 200 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után az olajos maradékot 100 ml acetonban és 10 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület marad vissza. Kitermelés 11,0 g; olvadáspont 120— 125°C (bomlás). 6. példa ( S )- [ I-{[(Metíl-karbamoil)-szulfamoil] - -karbamoil}-2-oxo-3-azetidinii] karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. I g (S)-[l-(szulíamoiI-karbamoíl)-2-oxo-3-azetidinil] - ka rbam id sav- benz il-ész ter-káliumsót (lásd 2. példa) oldunk 20 ml vízmentes dimetil-íormamidban. Hozzáadunk 500 mg metil-izocianátot, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot aceton:dieti!-éter (1:1) eleggyel elkeverjük, majd szűrjük. Kitermelés 0,9 g; olvadáspont: 153—160°C (bomlás). 7. példa (S)- [l-{ [Metil-(metil-karbamoil)-szulfamoil] karbamoil}-2-oxo-3-azetidinil] karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. 4,4 g (S)-3- [(benziloxi-karbonil)-amino) - -2-azetidinont szuszpendálunk 100 ml víz- 4 5 mentes tetrahidrofuránban, és az elegyet — 10°C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,6 g (klór-szulfonil)-izocianátot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Hozzáadunk 5,2 g (trimetil-szilil)-N,N'-dimetil-karbamidot, és szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, A szerves oldatot 2x50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml víz:aceton (1:1) elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amely eléggé tiszta a további reakcióhoz. 6 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-amino-2-oxo-l - (szubsztituált szulfamoil-karbamoil)-azetidinek — a képletben R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport és a 3-aminocsoport benziloxi-karbonilcsoporttal védett — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű azetidinont — A, benziloxi-karbonilcsoport — (III) általános képletű izocianáttal — R, és R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy (IV) általános képletű izocianáttal — Z kilépő csoport, előnyösen halogénatom —, majd R,-NH2 általános képletű amin szintezett származékával — R, a fenti jelentésű —, végül egy (VIII) általános képletű savhalogeniddel R2 a fenti jelentésű, Hal halogénatom — reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 aminő- vagy alkil-aminocsoport, egy (V) általános képletű vegyületet — A, és Z a fenti jelentésű — egy (X) általános képletű vegyülettel — R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet sójává alakítjuk. 2. Az l. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet reagáltatunk. 193452 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
