193452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2-oxo-1-(szubsztituált-szulfamoil-karbamoil)-azetidinek előállítására
193452 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 3-amino-2-oxo-l-(szubsztituált szulfamoil-karbamoil)-azetidinek — a képletben R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-aminocsojiort vagy fenilcsoport, és a 3-aminocsoport benziloxi-karbonil - -csoporttal védett — és sóik előállítására. Az „alkilcsoport“ kifejezés mind egyenes, mint elágazó láncú csoportokra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyfek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal (N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal), N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal, N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. Az 1-helyzetű (b) általános képletű oldalláncnak bázissal való sóképzésénél a belső -NH-csoport az elsődleges reakcióhely, így a sóképzés ezen a helyen megy végbe. Lehetőség van azonban másodlagos reakcióra is — kettőssó képzése — az -NR,-helyen, ha R, hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben hidrátvizes formák keletkezhetnek. A jelen találmány a sztöchiometrikus hidrátokkal, valamint a változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekkel is foglalkozik, amelyek olyan eljárásokkal állíthatók elő, mint a liofilizálás. A 62 876 számú európai szabadalmi leírás olyan 3-amino-2-oxo-azetidineket ismertet, amelyek az 1-helyzetben szulfonil-karbamoil-csoporttal helyettesítettek, a 894 056 számú belga szabadalmi leírás 1-helyzetben szulfamoilcsoporttal helyettesített származékokra vonatkozik. Az ismert vegyületek baktériumellenes hatásúak, illetve közbenső vegyületek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek a 3-helyzetben acil-amino-csoportot tartalmazó, baktériumellenes hatású ß-laktdmok előállításához (188 986 számú magyar szabadalmi leírás). A ß-laktäm mag 1 -helyzetben (b) általános képletű szubsztituenst és a ß-laktäm mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämok és ezek sói egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív organizmussal szemben hatásosak. Egy (b) általános képletű aktiváló csoport úgy vihető be egy ß-laktdm nitrogénatom- 2 2 jára, hogy egy (II) általános képletű ß-laktámot — amely képletben A, jelentése benziloxi-karbonilcsoport — egy (Hl) általános képletű megfelelő izocianáttal reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen inert oldószerben, így tetrahidrofuránban, vagy 1,2- -dimetoxi-etánban végezzük valamilyen bázis, így trietil-amin vagy alkil-Iítium jelenlétében. Az aktiváló csoport a (II) általános képletű ß-laktämra egymást követő részletekben is felvihető. így például a (b) általános képletű aktiváló csoport rajzán látható (i), (ii) és (iii) részcsoportok felvitelére ismeretesek különböző módszerek, amelyek alkalmazásával a (II) általános képletű ß-laktámra egy vagy két kapcsolási részletben vagy egyszerre felvihető a (b) általános képletű csoport. Egy ilyen módszer — amely előnyös — lényege az, hogy egy (II) általános képletű ß-laktdmot előbb egy (IV) általános képletű izocianáttal — amely képletben Z jelentése valamilyen könnyen kilépő csoport, például halogénatom, így klóratom — reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, vagy acetonitrilben végezzük, és egy (V) általános képletű intermediert kapunk. Az (V) általános képletű intermedier valamilyen R,NH2 általános képletű aminnal, előnyösen valamilyen szililezett származék formájában, például egy (VI) általános képletű szililvegyülettel való reagáltatása egy (VII) általános képletű intermediert eredményez, amely egy (VIII) általános képletű savhalogeniddel (I) általános képletű védett ß-laktdmmä reagáltatható. Más módszer szerint a (VI) és (VIII) általános képletű vegyületeket először egy (IX) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amely egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (I) általános kepletű védett vegyületet eredményez. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 aminovagy alkil-aminocsoport, egy (V) általános képletű vegyületet trietil-amin jelenlétében egy (X) általános képletű karbamidszármazékkal — R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk. Az (I) általános képletű intermediernek a megfelelő 3- (acil-amino) -vegyületté való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. A (II) általános képletű vegyületek a 2 071 650 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás részletes megvalósítási lehetőségeit a következő példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
