193446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus piridazin-vegyületek előállítására
193446 100 ml dioxánban felvesszük, majd az oldatot 0°C-ra hütjük, 3,94 g (0,0313 mól) a-metilén-glutársavanhidrid 100 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil-tercier butil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Fehér, 96-99°C-on olvadó kristályok alakjában 8,34 g (85%) 3/S/-tercier butoxikarbonil-hexahidro-a-metilén-ô-oxo-1 - -piridazin-pentánsavat kapunk. 5,0 g (16 millimól) fenti savat 350 ml tetrahidrofuránban [elveszünk, az oldatot 0°C- ra hűtjük, 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és az elegyet 0°C-on 1 órán át, majd 20°C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk^és a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilika gélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, I05-106°C- on olvadó (hexánból) szilárd anyag alakjában 3,7 g (79%) tercier butil-oktahidro-9- -metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l/S/-karboxilátot kapunk. 2. példa 370 mg (1 millimól) tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahi dro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0°C-on 2 ml 0,5 mólos borán/tetrahidrofurán-komplexet adunk. A reakcióelegyet 0°C- on 1 órán át és 20°C-on további 3 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, óvatosan 15 ml híg sósavat adunk hozzá, és az elegyet 0°C-on félórán át keverjük. Az elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk be,és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk,és a maradékot szilíkagélen kromatografáljuk,és etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 150 mg (42%) tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-karboxilátot kapunk. 6/CDCI3/: 1,3/3H,m/, 1,4/9H,s/, 1,55-1,9 /6H,m/, 2,25/3H,s/, 2,5/lH,m/, 2,85/1 H,d/, 3,00/1 H.m/, 3,4/2H,m/ 4,9/1 H,m/. M/Z:356/M+/, 281/M-CH3COS/A 255/M-C02tBu/+. 3. példa A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 370 mg (I millimól) tercier butil-9/R/-/acet il-tio-met il/-oktahid ro-6,1 0- -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1/S/-karboxilátból 200 mg (56%) tercier buti 1-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-ka rboxilátot állítunk elő; színtelen olaj. M/Z: 356/M7 , 299/M-C<Fl9/\ 255/M-co2c4h9/+ 13 4. példa 300 mg (0,81 millimól) tercier butil-9/S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátot 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk,és az oldatot 20°C-on másfél órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 230 mg (90%) 9/S/-/acetíl-tio-metil/-oktahidro-6,IO-dioxo-6FFpiridazo[ 1,2-a] [1,2] piridazin-1/S/-karbonsavat kapunk. Op.: I33-135°C (etil-acetát/n-hexán-elegyből). 5. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 300 mg (0,81 millimól) tercier butil-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxilátból kiindulva 235 mg 9/R/-/ace. til-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo - 6H - piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin-1 /S/ -karbonsavat állítunk elő, amorf fehér szilárd anyag alak jában. Analízis: C|3H,8N205S képletre számított: C%=49,7; H% =5,8; N%=8,9; talált: C%=50,0; H%=5,7; N%=8,7. 14 6. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 130 mg tercier butil-9/S/-/aceti I-tio-metil/-oktahi d ro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2][diazepin-1 /S/-karboxilátból kiindulva fehér hab alakjában 105 mg /S/-/acetil-tio-metil/-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő. M/Z: 300/M7, 255/M-C02H/\ 255/M-ch3cosa 7. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 180 mg tercier butil-9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a ] [1,2] diazepin-1 /S/-karboxil átból kiindulva 150 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo [1,2-a] [ l ,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, színtelen gumi alakjában. M/Z: /-FAB/ 299/M-l/*, 257, 225. 8 példa 160 mg (0,51 millimól) 9/S/-/aceti 1-tio-meti l/-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat 1,6 ml víz és 1,6 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében oldunk,és az elegyet 20°C-on 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegy pH-ját sósavval 1 - re állítjuk be és diklór-metánnal extraháijuk. A diklór-metános extraktumot bepároljuk^és a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. Amorf szilárd anyag alakjában 116 mg oktahidro-9/S/-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6FI-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat kapunk. Op.: 110°C (bőm lás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
