193446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus piridazin-vegyületek előállítására
193446 Analízis: CMHl8N203S képletre számított: C%=48,5; H%=5,9; N% = 10,3; talált: C% =48,l; H%=5,9, N% = 10,l. 15 9. példa A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 210 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6, lO-dioxo-6H-piridazo [1,2-aj -[1,2] diazepin-l/S/-karbonsavból kiindulva 75 mg oktahidro-9/R/-/merkapto-metil/-6,10- -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 178-180°C. M/Z: 272/M7, 239/M-5H/7 227/M-C02H/+ 10. példa A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 110 mg 9/S/-/aceti 1-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] - diazepin-l/S/-karbonsavból kiindulva 75 mg oktahi dro-9/S/-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a ] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 156-158°C. Analízis: CnHlgN203S képletre számított: C% =51,1, H% =7,0; N% = 10,8; talált: C%=51,3; H%=6,8; N% = 11,0 11. példa A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 165 mg 9/R/-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l/S/-karbonsavból kiindulva 100 mg oktahidro-9/R/-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-l/S/-karbonsavat állítunk elő, amorf szilárd anyag. M/Z: 258/M7, 225/M-SH/+. 12. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,36 g tercier butil-dekahidro-10- -metilén-6,11 -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] - diazocin-l/S/-karboxilátból kiindulva 0,21 g tercier butil - IO/RS/-/acetil-tio-metil/-dekahidro-6,1 1 -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a ] [1,2] - diazocin-l/S/-karboxilátot állítunk elő. A kapott fehér szilárd anyag metil-tercier butil-éterből történő kristályosítás után 105- 108°C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-dekahidro-10-metil én-6,1 1 - dioxo-6H-piridazo [ l,2-a]'[l ,2] diazocin-1 /S/-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,86 g etil-2-metilén-5-karboxi-pentanoát és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát — 10°C-ra hűtjük, és keverés közben 1,01 g trietil-amint és 1,37 g klór-hangyasav-izobuti 1 -észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet — 10°C-on 15 percen át keverjük, majd 1,86 g perhidro-piridazin-3-kar bon sav-tercier bu-til-észter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át —10°C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk,és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósav között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-kloríd-oldatta 1 és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. 1,99 g tercier buti 1-1 - [5-/etoxikarbonil/-5-hexenoil] - hexahidro - 3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk. A fehér szilárd anyag etil - -acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítás után 63-65°C-on olvad. 8,2 g tercier buíil-1- [5-/etoxika r bon il/-5- - hexen oil] -hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilát 25 ml etanollal képezett oldatához 23,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az oldatot 80 ml vízzel hígítjuk és 80 mire bepároljuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, és a vizes oldat pH-ját 2 n vizes sósavval 3-ra állítjuk be. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 3,62 g tercier butil-1 - [5- -/karboxi/-5-hexenoil] -hexahidro-3/S/-piridazin-karboxilátot kapunk, 86-88 °C-on olvadó /n-hexánból/ fehér szilárd anyag alakjában. 0,56 g tercier butil-1 - [5-/karboxi/-5-hexenoil] -hexahidro-3/S/-pirid azin-ka rboxi lát 12 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,3i g tionil-kloridot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten lassú nitrogén-áramban 20 órán át keverjük. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. 0,21 g tercier butil-dekahidro-10-metilén-6,l 1-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazocin-1 /S/-karboxilátot kapunk, fehér, 108-110 °C-on olvadó /dietil-éterből/ szilárd anyag alakjában. 13. példa 0,19 g tercier buti!-10/RS/-/acetil-tio-met i 1 / - deka hid ro-6,11-dioxo-6H-piridazo [ 1,2 - a ]-[1,2] diazocin-l/S/-karboxílát és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és bepároljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A maradékot nitrogén-atmoszférában 1,5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal és 1,5 ml vízzel szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és a pH-í tömény sósavval 1-re állítjuk be. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepárcljuk. 75 mg dekahidro-10/RS/-/merkapto-metil/-6,11 -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2]diazocin-l/S/-karbonsavat kapunk, amorf fehér szilárd anyag alakjában. M/Z: 286/M7, 253/M-SH/+. 14. példa 720 mg (1,5 millimól) tercier butil-8-benzi 1 -oktahi dro-9-/metán-szul főni 1-oxi -met i I/-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
