193446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus piridazin-vegyületek előállítására
193446-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.), alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) alkalmazhatunk. A gyűrűzárás már szobahőmérsékleten lejátszódik, azonban kívánt esetben magasabb hőmérsékleten — a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten — dolgozhatunk. Az X amino-védőcsoport lehasítását és a gyűrűzárást kívánt esetben fordított sorrendben is lejátszathatjuk. így pl. eljárhatunk oly módon is, hogy a (XIX) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) inert szerves oldószerben (pl. valamely amidban, mint pl. dimetil-formamidban) szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel ciklizáljuk, majd az X amino-védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk. A (XXI) és R60Z általános képletű vegyűlet reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot, stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.), nitrileket (pl. acetonitrilt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben szerves bázis (pl. trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin, dietil-izopropil-amin stb.; piridin, N,N-dimetil-anilin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Szobahőmérsékleten vagy melegítés közben — pl. a reakcióelegy forráspontján — dolgozhatunk. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek és Y1 jelentése -N/R60/- csoport, előnyösen valamely boránnal, különösen valamely borán-komplexszel redukálhatjuk. A redukcióhoz előnyösen borán/tetrahidrofurán-, borán /dimetil-szulfid-, borán /N,N-dietil-anilin-komplexet stb. alkalmazhatunk. A borános redukciót előnyösen inert szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. borán/tetrahidrofurán-komplexet alkalmazva tetrahidrofuránban kb. 0- 20 °C-on dolgozhatunk. Az Y1 helyén -N/R60/- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy (XVIII) általános képletű vegyület helyett a megfelelő, Z helyén védett hidroxilcsoportot (pl. benziloxi-csoportot) tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A védett hidroxilcsoportot a következő szintézis-lépésekben a gyürűzárás végrehajtásáig megtartjuk, majd önmagában ismert módon hidroxilcsoporttá alakítjuk. így pl. a benziloxi-csoportot nemesfém-katalizátor (pl. palládium) jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. A kapott vegyületet — amely a (XXI) általános képletnek felel meg, azonban Z helyén hidroxilcsoportot tartalmaz — valamely R60Z általános képletű vegyülettel reagál- 6 9 tatjuk, majd a kapott terméket R4 és R5 együttes helyén oxocsoportot és Yl helyén -N/R60/- általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, önmagában ismert- módon. Ezt a reakciót pl. valamely alkil-szulfonil-halogeniddel (pl. metán-szulfoní 1-kloridda 1 ) történő reagáltatással végezhetjük el. Ezután a kapott (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő, R4 és R° helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületek ugyancsak újak. A (VI) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő* hogy valamely, Y helyén -CH2-,vagy -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az Y helyén -CH2- vagy -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót inert szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alifás vagy aromás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt, benzolt, toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, kloroformot, 1,1,1 -triklór-etánt stb.), alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, glikol-dimetil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot), alifás ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket — különösen diklór-metánt * használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon játszathatjuk le a reakciót. Az a) és b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III), (V) és R60Z általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyüle-A (X),^ (XII), (XIV) és (XVIII) általános képletű, a kiindulási anyagok előállításánál felhasznált vegyületek ugyancsak ismertek vagy ismert vegyületek előállításá val analóg módon készíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek antihipertenzív szerként alkalmazhatók. E vegyületek az angiotenzin I-nek az angiotenzin Il-é történő átalakítását előidéző angiotenzív átalakító enzim (ACE) működését gátolják és ezért az angiotenzinnel összefüggő hipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzív átalakító enzim gátló hatását in vitro az alábbi teszttel határozzuk meg: 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
