193446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklikus piridazin-vegyületek előállítására
1 193446 2 Találmányunk új biciklikus vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű biciklikus vegyületek — a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkanoilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R;i jelentése hidrogénatom; R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek; Y jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy -N/R6/csoport; ahol R6 kisszénatomszámú alkil- vagy fenil-/kisszénatömszámú alkil/-csoportot képvisel — előállítására. Az (I) általános képietü vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes formáinak, különböző diasztereoizomer racemátjainak és a különböző diasztereoizomer racemátok keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed. Az R'-S-CH2- csoportot és a -COOR2 helyettesítőt hordozó aszimmetrikus szénatomok előnyösen /S/- konfiguráeiójúak. A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-8— a kisszénatomszámú alkilcsoporton 1-4 — szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butilcsoport stb.). A fenil-/kisszénatomszámú alkil/-csoport kifejezés egy hidrogénatom helyén fenilcsoportot hordozó alkilcsoporto kat jelöl (pl. benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport stb.). A kisszénatomszámú alkanoilcsoport kifejezésen legfeljebb 4 szénatomos alkánkarbonsavakból leszármaztatható alkanoilcsoportok értendők (pl. ecetsavból, propionsavból, vajsavból stb. leszármaztatható alkanoilcsoportok). A "halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. R2 előnyösen hidrogénatomot és Y előnyösen -CH2- csoportot képvisel. Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és Y helyén -CH2- csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi szárma zékok: oktahidro-9-/merkapto-metil/-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [ 1,2] diazepin-1 -karbonsav és oktahidro-9-/merkapto-metil/-10-oxo-6H-piri dazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1 - karbonsav. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 2 9-/aceti 1-tio-metil /-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1-karbonsav; 9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10-oxo-6H-pirid" azo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-l-karbonsav; tercier butil-9-/acet il-tio-metil/-oktahidro--6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát és tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-10- -oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: dekahidro- 10-/merkapto-metil/-6,l 1-dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2] diazocin-1 - karbonsav; tercier butil- 10-/acetil-tio-metil/-dekahidro-6,1 l-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazocin-1 -karboxilát; 9-/acetil-tio-metil/-8-benzil-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 - -karbonsav; 8- benzil-oktahidro-9-/merkapto-metil/-6,10- -dioxo-6H-piridazo [4,2-a] [1,2,5] triazepin -1- -karbonsav; 9- /acetil-tio-metil/-8-metil-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [ 1,2,5] triazepin -1 - -karbonsav; oktahidro-9-/merkapto-metil/-8-metil-6,10- -dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1-karbonsav; tercier butil-9-/acetil-tio-metil/-8-benzi 1-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1 -karboxilát; tercier but il-9-/acetil-tio-metil/-8-metil-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-pirid azo [1,2-a] [1,2,5] - triazepin-l-karboxilát és metil-9-/acetil-tio-metil/-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1-karboxilát. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegvületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R^ és R5 együtt oxocsoportot képeznek, valamely (II) általános képietü vegyületet — a képletben R2, R3 és Y jelentése a fent megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R1 a fenti jelentésű; vagy b) R1 helyén kisszénatomszámú alkanoilcsoportot, R2 helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot és Y helyén -CH2-, -CH2-CH2- vagy -N/R6/- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R6 jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott; R20 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport; Y’ jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy -N/R60/- képletű csoport, amelyben R60 kisszénatomszámú alkilvagy fenil-/kisszénatomszámú aIkil/-csoportot képvisel és Z jelentése kilépő csoport — valamely (V) általános képletű vegyület— a képletben R10 jelentése kis-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
