193434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású antibiotikum készítmény előállítására
193434 juk, a találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítmények előállítása céljából. A találmány szerinti gyors felszabadulású összetevő vagy egy különálló gyors felszabadulású készítményt jelent, vagy pedig az elnyújtott hatású készítmény egyik részét, mely a gyomorban gyorsan bomlik és oldódik. Ez az összetevő bármilyen adagolási formában alkalmazható; például por, finom granulák, granulák vagy tabletták formájában, melyeket úgy állítunk elő, hogy a CCL-t megfelelő kötőanyagokkal, és szükség esetén kenőanyagokkal és hasonlókkal keverjük össze, de felhasználhatjuk a natív — fel nem dolgozott — CCL-t is. Ezenkívül a korábban már említett bevonatmentes összetevő — mely a lassú felszabadulású összetevő be nem vont részét jelenti —, szintén alkalmazható gyors felszabadulású részként. Pontosabban, a gyors felszabadulású összetevő a többrétegű granulák vagy labdacsok részét képezheti, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a fentiek szerint készített lassú felszabadulású összetevőre rápermetezéssel visszük fel a gyors felszabadulású összetevőt. A többrétegű készítmények előállításakor a bevonó réteg, azaz a gyors felszabadulású rész vastagságát úgy kell megállapítani, hogy a gyors felszabadulású és a lassú felszabadulású rész — CCL hatékonyságának megfelelően — a kívánt arányban forduljon elő. Az így előállított, találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítményt néhány, a fent említettektől különböző mikroorganizmus, illetve törzs esetében is megvizsgáltuk (lásd: 4. ábra, 4. kísérlet), ugyanolyan módon, ahogy az a 3. ábrán látható (3. kísérlet). Ennek alapján megállapíthatjuk, hogy a 4 : 6 arányú készítmény (a CCL hatékonyságának megfelelően) — melyet várhatóan a legkedvezőbb kombinációnak tekintettünk — minden mikroorganizmus-törzs esetében kielégítő eredményeket adott a fent említett i) — iii) szempontok mindegyikét illetően.Más szóval, a 4 : 6 arányú CCL készítménnyel nyert vérszinteknél a vizsgált mikroorganizmusok száma gyorsan és erőteljesen csökken, és a hatás hosszú ideig fennmarad. Ezekből a tényekből arra lehet következtetni, hogy a találmány szerinti készítmény éppolyan kielégítő hatású még kevésbé gyakori — például napi kétszeri — adagolás esetén is, mint az eredeti készítmény, ugyanolyan napi dózisban, tehát a napi adag felemelése nélkül. Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti készítmény klinikai hatékonysága ugyanolyan, illetve jobb az eredeti, naponta háromszor adagolandó készítmény hatékonyságához képest. A találmány szerinti elnyújtott hatású készítmények hosszan tartó hatása révén megnő az antimikróbás hatékonyság, és a fent említetteknek megfelelően további előnyük, hogy adagolásuk praktikus és egyszerű. Ennélfogva előnyös, hogy az eredeti készítmény esetén 7 adagolási hiba miatt gyakran előforduló klinikai hatékonyságcsökkenés a találmány szerinti készítménnyel elkerülhető. Amint azt már említettük, a találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítmények folyamatosan és közvetlenül hatnak a mikroorganizmusokra, és ezáltal nagymértékben megnövelik a CCL klinikai hatását, és ugyanakkor meggátolják az adagolási hibák előfordulását. 1. kísérlet A CEX és a CCL vérszintjének összehahasonlítása (1. ábra) 1 Gyógyszerek: CEX-ként 250 mg-os KeflexR (Shionogi & Co., LTD-Lilly) kapszulákat, illetve CCL-ként 250 mg-os Kefrar (Shionogi A Co., LTD-Lylli) kapszulákat alkalmaztunk. 2 Vizsgálati alanyok (12 önkéntes, keresztezett elrendezésű vizsgálatban): A vizsgálati alany 12 egészséges, felnőtt (21—39 éves), 1,58—1,83 m2 testfelületű férfi volt. 3 Adagolás: Minden vizsgálati alanynak éhgyomorra — e'őző napi vacsora óta nem ettek — szájon át adtuk be a kapszulákat 100 ml meleg vízzel, majd további két órán keresztül nem kaptak táplálékot, előre meghatározott mennyiségű víz kivételével. A 12 vizsgálati alany CEX-et, illetve CCL-t kapott, keresztezett e’rendezésben, és egy hétig a CEX-en, illetve CCL-en kívül más gyógyszert nem szedett. 4 Mérés: Vérvétel 8 alkalommal történt, közvetlenül az adagolás megkezdése előtt, majd 1/2, 3/4, 1, 1 1/2, 2, 3 és 6 óra múlva. A plazmát közvetlenül a vérvétel után hűtéses centrifugálás segítségével különválasztottuk, azonnal lefagyasztottuk, majd a mérésig —20°C-on tároltuk. A mérés a vérvétel után 1 héten belül történt. Miután a lefagyasztott minták +4°C-ra helyezve felengedtek, 0,1 mólos foszfát puffer segítségével (pH = 6,0) valamennyi mintából tízszeres hígítást készítettünk, majd a vérszintet szalagos táptalaj módszerrel, Micrococcus luteus ATCC 9341 standard felhasználásával mértük. Táptalajként a 8. számú antibiotikum táptalajt alkalmaztuk (Difco táptalaj, továbbiakban ABM 8-ként említjük). 5 Eredmények: A CEX és a CCL vérszintgörbéinek lefutása hasonlít egymáshoz, de megállapítható, hogy a CCL maximális vérszintje alacsonyabb, és a CEX-nél gyorsabban választódik ki. 2. kísérlet A 99%-os sterilizáláshoz szükséges idő és koncentráció (2. ábra) 1. Vizsgált mikroorganizmusok és érzékenységük 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
