193434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású antibiotikum készítmény előállítására
193434 továbbá az a hátrány is, hogy a betegeknek kellemetlenséget okoz, ha a gyógyszert mindenhová magukkal kell vinniük. A feltalálók tanulmányozták a CCL in vivo megoszlását (vérszintek), valamint az in vitro antibakteriális hatékonyságot. Az 1. ábra a vérszint-görbéket szemlélteti az idő függvényében, néhány önkéntesnek éhgyomorra adott, egyetlen 250 mg-os CCL vagy CEX dózis után. (A vizsgálat részleteit a későbbiekben ismertetjük). A két gyógyszer abszorpciós (feszívódási) és excretios (kiválasztási) görbéi hasonló lefutásúak ugyan, de a CCL maximális vérszintje alacsonyabb és felezési ideje rövidebb, mint a CEX-é. összehasonlítottuk továbbá a CCL és a CEX baktericid hatását, a későbbiekben részletesen ismertetendő in vitro vizsgálatok segítségével. Mértük a CCL, illetve a CEX koncentrációját, valamint a beoltott telepnagyság 99%-ának sterilizálásához szükséges időt (2. ábra, 2. táblázat). Amint a vizsgálat eredményéből látható, a beoltott telep 99%-os csökkentéséhez a CEX esetén legalább a minimális gátló koncentrációra (MIC = Minimum Inhibitory. Concentration), azaz a CEX-nek a MIC-nek megfelelő koncentrációjára van szükség; a CCL ellenben már 1/2 MIC koncentrációban sterilizálja a mikroorganizmusok 99%-át, a CEX-nél rövidebb idő alatt. Amint már említettük, megállapítható, hogy a CCL és a CEX jellemzői .különböznek egymástól a sterilizáláshoz szükséges koncentráció és idő vonatkozásában éppúgy, mint a felszívódás és kiválasztás tekintetében. A feltalálók megkísérelték olyan készítmény előállítását, mely egy lassú és egy gyors felszabadulásű összetevőből áll, annak érdekében, hogy hosszú időtartamra fenntartható legyen a CCL megfelelő vérszintje, és a következő módon állapították meg a gyors és a lassú felszabadulású CCL összetevők optimális kombinációs arányát. (A készítményben a CCL összmennyisége 375 mg, a hatékonyságnak megfelelően). 1. ) Egymástól függetlenül elkészítettük a gyors és a lassú felszabadulású összetevőt. 2. ) A gyors felszabadulású összetevőt (375mg CCL-nek felel meg) beadtuk néhány önkéntesnek, 30 perccel étkezés után; majd az aktuális értékekből meghatároztuk az átlagos vérszintet. 3. ) A 2. pontban ismertetett módon a lassú felszabadulá’sú összetevőt — mely 375 mg CCL-nek felel meg — is megvizsgáltuk. 4. ) A vérszinteket a 2.) és 3.) pont alapján nyert eredményekből minden kombinációs arány esetén kiszámoltuk, melyek a gyors és a lassú felszabadulású Összetevő 1:9 — 9:1 egész számú arányát jelentik, a CCL hatékonyságának megfelelően. 5. ) Minden kombinációnál (gyors : lassú = = 10 : 0-tól — 0 : 10-ig) a vérszintek változását az idő függvényében táptalajon szimuláltuk, ahol a mikroorganizmusok 3 az idő függvényében változó CCL koncentrációkkal kerülnek kapcsolatba, majd megfigyeltük a csíraszám változásait. A fenti eljárásokkal nyert eredményeket a 3. ábra szemlélteti. Ebben a vizsgálatban a Staphylococcus aureus No. 1037-et választottuk a Gram-pozitív baktériumok képviselőjéül. Az ábrán látható egyes szaporodási görbék hasonló tendenciát mutattak a következő szempontokat illetően: a) a csíraszám csökkenésének mértéke — azaz a görbék meredeksége az A tartományban — és b) növekedési arány a görbe legalacsonyabb pontja után — azaz a görbék meredeksége a B tartományban —; jelentős különbségek voltak azonban megfigyelhetők az egyes görbék között a következőket illetően: i) az az idő, amikor a csíraszám csökkenni kezdett, ii) az az idő, amikor a sejtek újra szaporodni kezdtek, iii) csíraszám a sejtek újraszaporodása idején. Ebben a vonatkozásban megállapíthatjuk, hogy a 4 : 6 arányú készítmény — a CCL hatékonyságának megfelelően választott kombinációs arány — kielégítette a fenti i) — iii) szempontokat. A találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítményeken azokat értjük, amelyek gyors és lassú felszabadulású összetevőkből állnak, és a CCL hatékonyságát az eredeti CCL készítményeknél hosszabb ideig megtartják.. A találmány célja a két CCL összetevő optimális kombinációs arányának a meghatározása. Az elnyújtott hatású CCL készítmény előállítható többrétegű készítmény formájában, mely egy gyors és egy lassú felszabadulású összetevőkből áll, vagy pedig kevert készítményként, mely a két, egymástól függetlenül előállított összetevő keveréke, a kívánt arányban. Továbbá, az előállítandó adagolási formák nem határolhatok el élesen, és a találmány szerint bármilyen forma alkalmazható, mely az orálisan adható antibiotikumok hagyományos adagolási formájának tekinthető. A többrétegű készítmény lehet granula vagy labdacs, mely azután a hagyományos módon kapszulába helyezhető vagy tablettává alakítható. Másfelől a kevert készítmények közé sorolhatók a porok, granulák, labdacsok, kapszulák, tabletták és hasonlók. A találmányban a gyors felszabadulású összetevő egyszerű CCL készítményeket jelent melyeken nem végzünk késleltető kezelést, és nem adunk hozzájuk enterosolvens filmbevonatot. így a gyors felszabadulású rész lehet feldolgozatlan CCL por vagy a hagyományos módon előállított granula, labdacs vagy tabletta. A lassú felszabadulású összetevőn a feldolgozatlan CCL porból filmbevonással előállí-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
