193434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású antibiotikum készítmény előállítására
193434 A gyógyszerkészítmények területéhez tartozó találmányunk tárgya új, orálisan adható, elnyújtott hatású eefalosporin-típusú antibiotikum készítmény előállítására vonatkozó eljárás. Ez az antibiotikum a cefaklór [3-klór-7-D- (2-fenil-glicin-amid)-3-cefem-4-karboxilsav-monohidrát], a továbbiakban CCL. A CCL-t az Amerikai Egyesült Államokban fejlesztették ki, mint olyan, orálisan alkalmazható eefalosporin-típusú antibiotikumot, mely az in vitro bakteriológiai vizsgálatok alapján szélesebb spektrumú és 2—8-szor hatékonyabb, mint cefalexin nevű analógja, (a továbbiakban CEX). A CCL antibiotikumot rendszeresen alkalmazzák számos különböző .fertőzés kezelésére, mivel a CEX-nél erősebb 'bakteriad hatású, és a klinikai gyakorlatban igén hatékonynak bizonyult. A jelenleg forgalomban levő CCL készítményt azonban naponta háromszor kell adni, azaz 8 órás időközökben, és így a gyógyszerbevétel időpontja nincs feltétlenül összhangban a szokásos étkezési időpontokkal. Kívánatos természetesen az ilyen hátrányos tulajdonságok kiküszöbölése. Az L-Keflex (Lilly-gyártmányú elnyújtott hatású CEX készítmény) a forgalomban levő elnyújtott hatású, orális antibiotikum készítmények egyik képviselője. Ezt tárgyalja a 4250166 számú amerikai egyesült államok-beli, és az 55—47611. számú japán szabadalmi leírás. Az elnyújtott hatású CCL készítmény egy gyors és egy lassú felszabadulású összetevőből áll, melyek aránya 3:7-tői körülbelül 5:5-ig terjed, a CCL hatékonyságának megfelelően; az előbbi összetevőt úgy készítjük, hogy a CCL maximális vérszintje azonnal, az utóbbit pedig úgy, hogy 3—7 órával a beadás után jelentkezzék. Az 1. ábra az átlagos vérszint-görbéket szemlélteti az idő függvényében, néhány önkéntesnek éhgyomorra adott egyetlen, 250 mg-os CCL vagy CEX dózis után; az ordináta, illetve az abszcissza tengely a gyógyszer koncentrációit (pg/ml), illetve az időt (óra) mutatja. A 2. ábrán látható a),illetve b) görbék az Escherichia coli NIH JC2, illetve az Escherichia coli No. 29. 99%-os sterilizálásához szükséges koncentrációbeli (ordináta), illetve időtartambeli (abszcissza) különbségeket mutatják a CEX és a CCL között. A 3. ábra a csíraszám görbéjét ábrázolja az idő függvényében, a szimulált CCL vérszintek az elnyújtott hatású CCL készítmény viszonylagos kombinációs arányának (gyors : : lassú) megfelelően befolyásolták táptalajon a Staphylococcus aureus No. 1037 csíraszámát; az ordináta és az abszcissza tengelyek a csíraszám arányát mutatják a vizsgált mikroorganizmus beoltott telepnagyságához, illetve az időhöz viszonyítva. A 4/a — 4/e jelzésű ábrák a csíraszám görbéit mutatják az idő függvényében, a 3. ábrához hasonlóan, különböző kombinációs arányoknál, a Staphylococcus aureus No. 2 1 1021., Staphylococcus aureus No. 6., Escherichia coli ES-80., Escherichia coli ES-68., Escherichia coli ES-69. esetében; az ordináta és az abszcissza tengely a csíraszám arányát mutatja a vizsgáit mikroorganizmus beoltott telepnagyságához, illetve az időhöz viszonyítva. A találmány tárgyát az elnyújtott hatású CCL készítmények — a továbbiakban elnyújtott hatású CCL — képezik, pontosabban olyan elnyújtott hatású CCL, mely gyors felszabadulású és lassú felszabadulású CCL összetevőkből áll; az előbbi összetevőt úgy készítjük, hogy az aktív hatóanyag a beadás után azonnal felszabaduljon, az utóbbit pedig filmbevonatú készítmény formájában állítjuk elő olymódon, hogy az enterosolvens filmbevonat pH=5,0—7,0 között, előnyösen pH=5,5—6,5 között oldódjék. Mint fent említettük, az eredeti CCL készítmény akkor a leghatékonyabb, ha 8 órás időközönként adagoljuk. Általában azonban étkezések után adjuk, mivel a pontosan 8 órás időközökben történő adagolás a gyakorlatban kényelmetlennek bizonyult. Általában a szokásos napi háromszori étkezés a nappali időszakra esik, ezért az esti étkezés (vacsora) és a következő reggeli étkezés (reggeli) között körülbelül 12 órás szünet van. Továbbá az ilyen 8 óránkénti, étkezéstől függetlenül gyógyszeradagolás sok gondot okoz a járóbetegeknek, mivel hiba elkövetése nélkül észben kell tartaniuk a pontos adagolási időket. Enyhe vagy mérsékelten súlyos fertőzésben szenvedő betegek számára — akiknek az eredeti CCL készítményt általában adják — kívánatos, hogy olyan speciális CCL készítményt biztosítsunk, melynek adagolási gyakorisága annyira lecsökkenthető, hogy a betegek a gyógyszert az előre meghatározott időben biztonságosan bevehetik. Mivel ezeket a betegeket nem mindig szükséges kórházba befektetni, ezért gyakran iskolában vagy irodában kell bevenniük a készítményt. A feltalálók gyógyszerkészítési eljárások segítségével megkísérelték olyan speciális CCL készítmény kifejlesztését, melynek révén az adagolási hiba elkerülhető, egységes időközönként adagolható, és az eredeti készítménnyel azonos klinikai hatékonyságú, azonos napi adag esetén. A találmány e megfontolásokon alapszik. Más szóval, ha tekintetbe vesszük azt a tényt, hogy a legtöbb embernél a reggeli és a vacsora között körülbelül 12 óra telik el, természetesen megfelelőnek látszik a gyógyszer napi kétszeri adagolása, reggeli és vacsora után. Előnyös tehát az adagolás feltételeinek a szabályozása, azaz a gyógyszer reggeli és vacsora után bevétele, valamint az adagolási hibák és a klinikai hatásnak az adagolás időbeli késése miatt történő csökkenésének elkerülése érdekében a gyógyszer egyenlő időközönkénti alkalmazása. Kiküszöbölendő 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
