193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 ezt az oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben. 6. köztitermék-elöállítási példa Az (A) reakcióvázlat szerinti (6) általános képletű acetátok előállítása az alábbi módon történik: 4- (3-formil-4-nitro-fenil) -oxi-vajsav-klorid tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 12,6 g (50 mmól) N-ciklohexil-glicin-meti!észter,9,0 ml trietil-amin és 0,6 g 4-dimetil-amino-piridin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a re akcióé legyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldószeres oldatot 1 mólos sósavoldattal háromszor, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Maradékként 2- [N-ciklohexil-4- (3-formil-4-nitro-fenil) -oxi-butiramid-l-il]-ecetsav-etilésztert kapunk sűrű szirup alakjában. 7. köztitermék-elöállítási példa 4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1 -b] -kinazolin-4-il)-oxi-vajsav-etilészter 2,6 g 6 - hidroxi - 1,2,3,5 - tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin - 2 - on — amelyet a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állítunk elő — és 1,72 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,86 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 4 óra hoszszat melegítjük 100°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Dimetil-formamid és víz elegyéből történő átkristályosítás után 3,24 g 4-(2- -oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1 -b] kinazolin-7-il)-oxi-vajsav-etilésztert kapunk, amely 243—244°C-on olvad. S. köztitermék-elöállítási pél.da 4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] - kinazolin-7-il) -oxi-vajsav 65 g 4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1 -b] kinazolin-7-il)-oxi-vajsav-etilészter 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához kis részletekben 100 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott sűrű csapadékot szűréssel és/vagy centrifugálással elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon kvantitatív hozammal kapjuk a 4-(2-oxo-1,2,3,5- -tetrahidroimidazo [2,1 -b] kinazolin-7-il)-oxi-vajsavat, amely 3000°C felett olvad. 9. köztitermék-elöállítási példa 2- [N-Ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1 -b] kinazolin-7-i!) -oxi-butiramidil] -ecetsav-metilészter 44,7 g glicin-etilészter-hidroklorid és 21 g nátrium-acetát metanollal készített oldatához 12,5 g 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil) -oxi-butiramidií] -ecetsav-metilésztert adunk, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 1,21 g nátrium-ciano-bór-hidridet 11 adunk hozzá, és a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot híg vizes bázis-oldattal és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. \ maradékként kapott sűrű szirupot 300 ml etanolban oldjuk és 2 g 10%-os palládiumos aktívszén hozzáadásával redukáljuk. A katalizátort azután kiszűrjük és etanollal átmossuk; a mosófolyadékkal egyesített szűrlethez 3,73 g cián-bromidot, majd ezt követően ammónium-hidroxidot adunk. Ily módon, a termék elkülönítése után 2-[N-ciklohexil-4-(2- oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazo- Mn-7-il)-oxi-butiramidil]ecetsav-metilésztert kapunk, amely 185—186°C-on olvad. Hozam: 18%. 10. köztitermék-elöállítási példa 2- [N-Ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil] -ecetsav-metilészter 3,44 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsav és 1,5 g 1- -hidroxi-benzotriazol 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,39 g diizopropil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,56 ml N-ciklohexil-glicin-metilészter és 1,32 ml N-metil-morfolin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük és foszfor-perttoxid felett megszárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 185—186°C; hozam: 64%. A találmány szerinti új (IA) általános képletű vegyületek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 2- [N-Ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il) -oxi-butiramidil] -ecetsav 8,1 g 2- [N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter 50 ml metanollal készített szuszpenziójához 45 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot a némi oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük, és a szűrletet 5 pH-értékre savanyítjuk. A levált terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk; az így kapott 2- [N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahídroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav 194—195°C-on olvad. Hozam: közel 100%. 2. példa A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában orális úton adhatók be; a gyógyászati alkalmazás céljaira a vegyületet hatóanyagként tartalmazó tabletták állíthatók elő. Ezekben a hatóanyag 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65
