193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 13 14 mennyisége a készítmény összsúlyának 5— 90%-a lehet; célszerűen olyan hatóanyagmennyiség alkalmazható tablettánként, amennyi megfelel a gyógyászati célra alkalmas adag mennyiségének. így a tablettán- 5 kénti hatóanyag-mennyiség célszerűen 20 mg és 100 mg között lehet. így például egy hatóanyagként 2- [N-ciklohexil-4- (2-oxo-l,2,3,5- -tetrahidroimidazo [2,1 -b] kinazolin-7-il) -oxi-butiramidil]-ecetsavat tartalmazó tablettá- 10 zott készítmény az alábbi összetételben állítható elő: Alkotórészek Mennyiség . tablettánként, _____________ _______ mg_______ hatóanyag 25 kukoricakeményítő 20 tejcukor (poriasztással szárítva) 153 magnézium-sztearát 2 A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük és osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk. Ugyanilyen módon állítunk elő más (1) általános képletű vegyületet vagy annak 25 gyógyászati szempontból elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó tablettákat is. 3. példa Készíthetünk orális beadás céljaira kapszulázott készítményeket is, amelyek kemény 30 zselatin-kapszulákban tartalmazzák a por alakú hatóanyag kívánt mennyiségét, a szokásos segédanyagok kíséretében. A fentebb említett, 6 példa szerinti vegyületet vagy bármely más (I) általános képletű vegyületet 35 vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó kapszulázott készítmény az alábbi összetételben állítható elő: Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, ___________ _________mg___________ hatóanyag 100 tejcukor (poriasztással szárítva) 148 magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük. 4. példa Előállíthatok a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó, orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények szuszpenzió alakjában is. Az ilyen készítményekben is bármely (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alkalmazható hatóanyagként. Az orális beadásra szolgáló szuszpenzió összetétele az alábbi lehet: hatóanyag 0,1 g fumársav 0,5 g nátrium-klorid 2,0 g metil-parabén 0,1 g szemcsés cukor 25,5 g szorbit (70%-os oldat) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g ízesítőanyag 0,035 ml színezék 0,5 mg desztillált vízzel feltöltve 100 ml-re. 5. példa A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitását és vérlemezke-aggregációgátló képességét az alábbi módszerekkel vizsgáltuk: Ciklikus AMP foszfodieszteráz vizsgálat: A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP íoszfodieszteráz-aktivitást gátló hatását Filburn és Kam [Analyt. Biochem., 52, 505—516 (1973)] módszere szerint vizsgáltuk, 1 pM ciklikus AMP-t alkalmazva szubsztrátumként. A vizsgálathoz humán donoroktól származó humán vérlemezke ciklikus AMP foszfodieszterázt alkalmaztunk. A vérlemezkcket elkülönítettük és centrifugálással mostuk, majd a membránokat sorozatos megfagyasztás és felengedés, majd hipotóniás lízis útján elroncsoltuk, és az oldható enzimet nagysebességű centrifugálással elkülönítettük. Az enzimet alikvot-részekben tároltuk, —20°C hőmérsékleten. Vérlemezke-aggregáció: A vért 30 mM nátrium-citrátot tartalmazó evakuált kémcsövekbe gyűjtöttük. Vérlemezkékben dús plazmát különítettünk el centrifugálás útján. Az aggregációt a G. V. R. Born [J. Physiol., Lond., 162, 67—68 (1962)] által le'rt turbidimetriás módszerrel vizsgáltuk. A ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitás gátlására vonatkozólag kapott adatokat az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. Ez a táblázat humán vérlemezke foszfodieszterázra IC50 és patkányszív foszfodieszterázra IC25 értékeket tartalmaz. I. táblázat Ciklikus AMP foszfodieszteráz gátlása humán vérlemezkében az állati szívben Vegyület Humán Szív Viszonylavérlemezke IC2 5 /níl/ gos hatá- IC50 /nM/ sósság 2- [N-ciklohexil-4-/2- -oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo£2,1-bjkin-8
