193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 (A) reakcióvázlatban szereplő (3) általános képletű vegyületek előállításához hasonló módon. A (14) általános képletű észterek hidrolízise ugyanolyan módon történhet, amint ezt az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás ismertetése során a (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általános képletű vegyületekké való átalakítására leírtuk. Az így kapott karbonsavakat azután a szokásos kondenzálási módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő amidokká. A karbonsavat valamely amidképző reagenssel reagáltatjuk dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, körülbelül 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten. így például először a (VI) általános képletű karbonsavat és 1-hidroxi-benzotriazol 10 mól%-os feleslegét oldjuk a reakcióközegben, majd valamely dialkil-karbodiimidet, előnyösen diizopropil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Körülbelül 0,25—2 óra, előnyösen 1 óra múlva 20 mól%-os feleslegben alkalmazott N-ciklohexil-glicin-metilészter vagy hasonló vegyület és ugyancsak 20 mói%-os feleslegben alkalmazott N-metil-morfolin oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet azután szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük a reakció teljes végbemenetelének biztosítására. A találmány szerinti eljárás köztitermékeinek, valamint az (IA) általános képletű végtermékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy ezek a fent ismertetett reakcióvázlatok szerinti reakciók lefolytatását részletesen szemléltető példák semmiképpen sem tekinthetők a találmány szerinti eljárás körét korlátozó jellegűeknek. 1. köztitermék-előállítási példa N-Ciklohexil-glicin-metilészter 34,3 ml ciklohexil-amin és 44,8 ml diazo-biciklo-undecén 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 28,4 ml bróm-ecetsav-metilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a kivált diazo-biciklo-undecén-hidrobromid eltávolítása végett leszűrjük, és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 200 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot 100—100 ml vízzel kétszer, majd 100—100 ml nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradék frakcionált desztillálása útján 21,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 26,6 Pa nyomáson 160—170°C-on forr. 2. köztitermék-előállítási példa N-Cíklohexil-glicinamid 10 g N-ciklohexil-glicin-metilészter 500 ml metanollal készített oldatát ammóniával telítjük és nyomásálló készülékben 80°C hőmérsékleten melegítjük ejjelen át. A reaktort ezután lehűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként N-ciklohexil-glicinamidot 6 9 kapunk 112—113°C-on olvadó szilárd termék alakjában. 3. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (3) általános képletű <ú-[(formil-nitro-fenil) -oxi] -aIkil-savészterek előállítását szemlélteti. 84,0 g 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid és 86 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogénatmoszférában 76,0 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 100°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékként kapott sötétbarna szirupot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlik. Az elkülönített szerves oldószeres réteget 500—500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid-oldattal (500—500 ml) kétszer mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott sötétbarna szirupot golyóscsővel 180°C hőmérsékleten, 26,6 Pa nyomáson desztilláljuk, ily módon 95 g 4- [ (3-forrnil-4-nitro-fenil) -oxi] -vajsav-etil-észtert kapunk elénksárga színű szirup alakjában, amely állás közben lassan megsötétül. 4. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő észter hidrolízise útján történő előállítását szemlélteti. 65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-eűlészter 400 ml etanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 100 ml 3 n nátrium-hidroxi-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, és az etanolt elpárologtatjuk. A vizes maradékot 200— 200 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 200— 200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott világossárga szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük; 55 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsavat kapunk, amely 109—110°C-on olvad. 5. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő savhalogeniddé, előnyösen a kloriddá történő átalakítását szemlélteti. 12,65 g 4-(3-formiI-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav 50 ml benzol és 0,5 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben, kis részletekben 4,40 ml oxalil-kloridot adunk. Amikor a sav már teljesen oldódott, az elegyet még további 30 percig keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó sűrű szirupot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd a bepárlást és újbóli oldást még kétszer megismételjük. A végül maradékként kapott nyers savkbridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
