193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 ezen a hőmérsékleten 30 perctől 4 óráig terjedő ideig hagyjuk végbemenni; előnyösen 2 órai reakcióidővel dolgozunk. A (6) általános képletű Vegyületeket azután oly módon alakítjuk át a (9) általános képletű vegyületekké, hogy a (6) általános képletű aldehidet valamely a-aminosav-észterrel reagáltatjuk. Erre a célra bármely természetben előforduló a-aminosav rövidszénláncú alkil-észterét vagy bármely szintetikus a-aminosav-észtert alkalmazhatunk. A reakciót általában körülbelül 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában 1—8 óra lehet, de előnyösen 3—4 órai reakcióidővel már biztosíthatjuk a reakció teljes végbemenetelét. A reakciót általában poláris oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy hasonlóban folytatjuk le; célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amely mind a kiindulási aldehidet illetőleg ketont, mind pedig a reakciótermékként kapott észtert oldani képes. A reakció folyamán felszabaduló víz megkötésére előnyösen valamely vízmegkötőszert, például molekula-szűrőt alkalmazhatunk. A reakciót olyan eleggyel indítjuk meg, amely a kiindulási karbonilvegyület mellett körülbelül kétszeres moláris mennyiségű a-aminosav-észtert tartalmaz savaddíciós só alakjában és tartalmazza a vízmegkötőszert is. Ehhez az elegyhez azután az a-aminokarbonsav-észter további mennyiségét adjuk úgy, hogy ez a vegyület nagy, körülbelül 6—1Ö-szeres moláris feleslegben legyen az elegyben. Az így kapott oldatot e hozzáadás folyamán körülbelül 10—30°C hőmérsékleten tartjuk, majd az észter hozzáadásának befejezése után adjuk hozzá a ciano-bór-hidrid redukálószert, a karbonilvegyületre számítva körülbelül másfélszeres moláris menynyiségben. A reakciót körülbelül 10—30°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—6 óra, előnyösen 3—4 óra hosszat folytatjuk. A kapott reakcióterméket analízis céljaira vagy más célból elkülöníthetjük a reakcióelegyből, ez az elkülönítés azonban az eljárás szempontjából nem szükséges; elegendő csupán a kivált szilárd anyagokat, vagyis a molekula-szűrőt és a borát-sót például szűrés útján eltávolítani, az oldószert elpárologtatni, és a maradékot valamely szerves oldószerben oldani. Az így kapott oldatot azután valamely bázis-oldattal, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk a szennyezések eltávolítása céljából, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott maradékot közvetlenül tovább visszük a következő reakciólépésbe. A nitrocsoport redukcióját célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Ezt a reakciót az ismert és szokásos módon folytathatjuk le. Az előző reakciólépésből kapott maradékot célszerűen valamely alkalmas oldószerben, például valamely egyszerű alkohol-7 ban, mint metanolban, vagy etanolban oldjuk. Célszerűen olyan átmenetifém-katalizátort alkalmazunk, amelynek jelenlétében a nitrocsoport szelektíven redukálódik aminná, anélkül, hogy az amidocsoport vagy a fenilgyűrű is változást szenvedve. Előnyösen palládium-katalizátort, különösen palládiumos aktívszén-, például a könnyen beszerezhető 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort alkalmazzuk. A redukció lefolytatására általában csekély mennyiségű, például 0,5—1,5 g palládiumos aktívszén-katalizátor elegendő. Az alkoholos reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-gázatmoszférába helyezzük, és a reakciót ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hagyjuk lefolyni. A hidrogénezési termék könynyen elkülöníthető a katalizátor kiszűrése útján; a szűrletet közvetlenül is továbbvihetjük a következő reakciólépésbe. A fenti módon kapott (10) általános képletű aminnak az (IB) általános képletű vegyületté való ciklizálása valamely cián-halogenid, előnyösen cián-bromid alkalmazásával történhet. A cián-halogenidet 5—10 mól%-os feleslegben adjuk az előző reakciólépésben kapott oldathoz. Az oldatot azután éjjelen át, előnyösen körülbelül 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet azután valamely erős bázis oldatával kezeljük 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5—4 óra hosszat. Bázisként erre a célra alkálifémbázisok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy pedig ammónium-hidroxid vagy hasonlók alkalmazhatók. A bázist 1 n és 6 n közötti, előnyösen 2 n koncentrációban alkalmazzuk. Ebben a végső reakciólépésben az előző reakciólépés során alkalmazott ciánhalogeniddel molárisán ekvivalens menynyiségű bázist alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen 2 óra hosszat folytatjuk; ez alatt a reakciótermék általában por alakú csapadék alakjában kiválik a reakcióelegyből. A termékként kapott (IB) általános képletű vegyületet szűréssel vagy centrifugálással különíthetjük el; megszárítás után a terméket valamely alkalmas szerves oldószerből átkristályosíthatjuk. Az (IB) általános képletű vegyületek előállíthatok 7-hidroxi-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-b] kinazolin-2-on vagy az analóg 6-, 8- vagy 9-hidroxi-vegyület kiindulási anyagként való alkalmazásával is, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-úton. A kiindulási (13) képletű vegyület a 3 932 407. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítható elő. A (13) képletű hidroxi-vegyületeknek a megfelelő (14) általános képletű vegyületekké való alkilezése m-bróm-alkanoátokkal történtet; ez utóbbi vegyületeket körülbelül 10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk, és a reakciót valamely dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban folytatjuk le, az 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
