193401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
193401 anyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A hatóanyag tulajdonságaitól függően azonban a lágy zselatinkapszulák külön hordozóanyag alkalmazása nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok előállítása során hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények ezenkívül konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és/vagy gyógyászatilag értékes további hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet inert gyógyászatilag alkalmas excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, éspedig különösen konvulziók, szorongásos állapotok, izomfeszültség, feszült állapotok és álmatlanság esetében. Az (1) általános képletű hatóanyagok dózisa tág határokon belül változtatható és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 1 —100 mg. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények — különösen anxioiitikus, antikonvuizív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus hatású gyógyászati készítmények — előállítására. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 9,57 g (38,2 millimól) (S)-6-klór-1,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirroio [2,1-ej [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 25 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,60 g (36,6 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet 25 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —65°C-on 9,75 g (36,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 15 percen át acetonos-szárazjeges fürdőn keverjük, majd —70°C-os hőmérsékleten 5,79 g (38,2 millimól) 3-klór-benzil-izo-5 4 cianid és 4 ml vízmentes N,N-dimetil-formatnid oldatát és utána —70°C és —45°C közötti hőmérsékleten 4,28 g (38,2 millimól) kálium-tercier butilát 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 ml jégecettel semlegesítjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. A terméket metilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-i-(m-klór-feni 1 ) -1 l,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9 -on 244—245°C-on olvad. Kitermelés: 25%. 2. példa 9,57 g (38,2 millimól) (S) -6-klór-1,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 35 ml vízmentes, N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,60 g (36,6 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, 45 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük és —70°C-on 9,75 g (36,3 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 45 percen át acetonos-szárazjeges fürdőben keverjük és —70°C és —60°C közötti hőmérsékleten 4,44 g (37,9 millimól) benzil-izocianid 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát és 4,28 g (38,2 millimól) kálium-tercier butilátnak 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal alkotott oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 ml jégecettel semlegesítjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, éti 1 -acetátta 1 eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-1 -fenil-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepín-9-on 233—234°C- on olvad. Kitermelés: 19%. 3. példa 12,53 g (50 millimól) (S)-6-klór-1,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 2,18 g (50 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, 45 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük-, majd —65°C-on 13,43 g (50 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 20 percen át acetonos-szárazjeges fürdőben kever6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
