193401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
193401 jük, majd —70°C-on előbb 6,80 g (50 millimól) 3-fluor-benzil-izocianid és 4 ml vízmentes N.N-dimetil-formamid oldatát és utána —70°C és —45°C közötti hőmérsékleten 5,60 g (50 millimól) kálium-tercier butilát és 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2,5 ml jégecetet adunk hozzá. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-l-(m-fluor-fenil)-l 1,12,13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo [2,1- -c] [ 1,4] benzodiazepin-9-on 239—240°C-on olvad. Kitermelés: 23%. 4. példa 6,49 g (30 millimól) (S)-l,2,3,l la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzodiazepin-5,11 ( 1 OH) -dión és 30 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenzióját —30°C-on és —20°C-on 1,31 g (30 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet 35 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —65°C-on 8,06 g (30 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 6 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet —40°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét —70°C-ra hütjük és 4,55 g (30 miHimól) 3-klór-benzil-izocianid és 5 ml vízmentes N,N-dimetii-formamid oldatát, majd —'70°C és —40°C közötti hőmérsékleten 3,37 g (30 millimól) kálium-tercier butilát 6 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 ml jégecettel semlegesítjük. Az elegyet 250 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-l-(m-klór-fenil)-1 1,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [ 1,5-a] - pirrolo [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-9-on 242— 243°C-on olvad. Kitermelés: 33%. 5. példa 9,40 g (35 millimól) (S) -6-k!ór-7-fluor-1,2, 3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,53 g (35 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet 40 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —65°C-on 9,40 g (35 millimól) foszíorsav-difenil-észter-klorid 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet —40°C-ra hagyjuk felmelegedni, ismét —65°C-ra hütjük és előbb 5,03 g (35 mil-7 limól) 3-klór-benzil-izocianid és 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát és utána —60°C és —40°C közötti hőmérsékleten 3,92 g (35 millimól) kálium-tercier butilát és 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 ml jégecettel semlegesítjük. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-1 -(m-klór-fenil)-7-fluor-1 l,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5-a] - pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzodiazepin-9-on 238— 239°C-on olvad. Kitermelés: 12%. 6. példa 8,85 g (30 millimól) (S)-6-bróm-l,2,3,l la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 30 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,31 g (30 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet további 35 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —65°C-on 8,06 g (30 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid és 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet —40°C-ra hagyjuk melegedni, majd ismét lehűtjük és —65°C-on 4,55 g (30 millimól) 3-klór-benzil-izocianid és 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát, majd —60°C és —40°C közötti hőmérsékleten 3,37 g kálium-tercier butilát 7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 ml jégecettel semlegesítjük. Az elegyet 250 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S) -8-bróm -1 - (m-klór-fenil) -11,12, 13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9-on 238—239°C- on olvad. Kitermelés: 29,8%. 7. példa 12,53 g (50 millimól) (S) -6-klór-l ,2,3,11 a-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 ( 1 OH)-dión és 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 2,18 g (50 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —70°C-on 13,43 g (50 millimól) foszforsav-difenil-észter klorid 8 ml vízmentes N,N-dimeti!-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet acetonos-szárazjeges fürdőben 20 percen át keverjük és előbb —70°C-on 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
