193401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
193401 (pl. morfolinocsoportot) képeznek] vagy halogénatom, kisszénatomszámú alkil-tio-, kisszénatomszámú aralkil-tio-, kisszénatomszámú N-nitrozó-alkil-amino-, kisszénatomszámú alkoxi- vagy merkaptocsoport vagy más megfelelő kilépő csoport. (Amennyiben X merkaptocsoportot képvisel, a (II) általános képletű vegyületek a megfelelő tiolaktámok imino-tiol-formái.) A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját inert oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidroíuránban vagy más megfelelő szerves oldószerben) végezhetjük el. A reakciót olyan bázis jelentétében hajtjuk végre, amely megfelelően erős ahhoz, hogy a (III) általános képletű izonitrilből aniont képezzen. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metiiátot vagy kálium-tercier butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifém-amidokat (pl. lítium-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot), tercier aminokat (pl. trietil-amint) stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy a vegyület-család ismert tagjainak készítésére ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket általában izolálás nélkül, in situ reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, illetve a megfelelő előtermékek (dionok) előállítása az alábbi irodalmi helyeken került ismertetésre: I. , 2., 3., 7., 9., 10. és 12. példa: 27214 sz. nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés (EP-A); 5. és 6. példa: 59391 sz. nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés (EP-A); II. példa: 59387 sz. nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés (EP-A); 4. és 8. példa: J. Med. Chem. 21, 1087 (1987). A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a Tetrahedron Letters No. 17, 1637—1640 (1972) közleményben írták le; ezen a helyen a 2. példa szerint felhasznált (III) általános képletű vegyületet külön meg is említették. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — igen értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közös jellemző tulajdonsága, hogy a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101—2110 (1977) és Science 198, 849—851 (1977) közle3 ményekben ismertetett módszerekkel határozzuk meg. A fenti módszerek segítségével mérjük triciumozott diazepamnak a cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyületek által előidézett gátlását. IC50 értéknek (50%-os gátlási koncentráció) a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a triciumozott diazepamnak a cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődését 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletű vegyületek centrális tulajdonságait pl. az antikonvulzív tulajdonságok mérésére általában elismert antipentetrazol-teszt segítségével határozzuk meg. A teszt során 60—80 g súlyú nősténypatkányoknak a teszt-vegyületet orálisan beadjuk, majd 30 perc múlva az állatok 120 mg/kg i.p. dózisban Pentetrazolt kapnak. Utóbbi vegyület a védetlen kísérleti állatokon az injekció befecskendezése után 1—4 perccel emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus összehúzódását idézi elő. A védett kísérleti állatok megszámlálása után az ED50 értéket a Probit-módszerrel határozzuk meg. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi a görcsszeríi rohamoktól. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az (I) általános képletű vegyületek néhány reprezentatív képviselőjének a fenti kísérleti módszerekkel mért adatait és akut toxicitását (LD50, mg/kg, egyszeri orális beadagolás, egéren) tüntetjük fel: I. táblázat 4 Teszt:-vegyűl ;c IC50 nmól/liter Antipentetrazol-teszt, mg/kg p.o. Toxicitás mg/kg p.o. A 4,2 2,1 2500-5000 B 40 4,0 2500-5000 C 2,0 1,0 >5000 A-vegyület « /S/-8-klór-1-/m-klór-fenil/11,12,13,na~-tétrabidro-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo [2,1- ~c] ,4]benzodíazepin-9-on; B-vegyület » /S/-8~kl<>r-l-/tf(,<í,oC~trif luor-m-tolil/--11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5- ~a] pirrolo [2,1-c] [l ,4] -benzodîazepin-9-on; C-vegyület » /S/-8-bróm-l-/m-klc>r-fenil./-11,12,13,13a-tetrahidro“9H-imidazo [l ,5-a]pírrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-9-on. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldat) adagolható készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket a hatóanyag és gyógyászatilag alkalmas inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagok összekeverésével állíthatjuk elő. Hordozóanyagként tabletták. bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítésénél pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatinkapszulák hordozó3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
