193397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amino-propiofenon-származékok, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193397

juk orálisan, parenterálisan és/vagy rectálisan, előnyösen orálisan és parenterálisan, még előnyösebben orálisan és intravénásán. Általában előnyös, ha a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat parenterális alkalmazásnál 5

(intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál) naponta (24 órára vonatkoztatva)

0,01—10 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 —

— 1 mg/testsúly kg mennyiségben, orális alkalmazásnál naponta (24 órára vonatkoz- 10

tatva) 0,05—100 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 — 10 mg/testsúly kg mennyiségben, adott esetben többször alkalmazott egyszeri dózis formájában adjuk be a kívánt eredmény elérése érdekében. Az egyszeri dózis hatóanyag- 15 -tartalma előnyösen kb. 0,01—30 mg/testsúly kg, előnyösen kb. 0,03—3 mg/testsúly kg.

Szükségessé válhat, hogy az előbbiekben megadott adagolástól eltérjünk, ez függ a ke- 20 zeit beteg állapotától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszerkészítmény alkalmazásának módjától és a gyógyszer szedésének, illetve beadásának gyakoriságától. Néhány 25 esetben elégséges, ha a megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, más

7

esetekben pedig túl kell lépni a megadott felső határt.

Fontos a hatóanyag mindenkor szükséges optimális adagolásának és alkalmazási módjának meghatározása.

A találmány szerinti eljárást a következő példákon keresztül mutatjuk be.

1. példa

l-(3-kIór-fenil)-2-(l,l-dimetil-2-fenil-etil-amino)-l-propanon-hidroklorid (1. vegyület) előállítása

0,05 mól 3-klór-a-bróm-propiofenont 0,15 mól l-fenil-2-metil-2-amino-propánnal 100 ml dietil-ketonban, nitrogéngáz-atmoszférában, 5 órán keresztül, 100°C hőmérsékleten tartunk. Ezután az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk, a maradékot 2 n HCl-al felveszszük és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes, sósavas fázishoz szilárd NaHCOs-ot adunk, ezután a kicsapódó bázist dietil-éterrel felvesszük, és dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával megkapjuk a kívánt hidrokloridot.

Hozam: az elméleti kitermelés 83%-a Op.: 193°C (hidroklorid)

A fent ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

8

Példa

száma

Képlet

Op. Cc)

Hozam

2,

1-(3-klór-f enil) -2-( 1-metil-2-f enil--etil-ami.no)-1- -propanon-hidroklorid (2. vegyület)

187

12

3.

1-(3-klór-fenil)-2-(1,1-dimetil-2-(4-klór-fenil)-etil-amino)-1-propanon-hidrokloríd (3. vegyület)

189

70

4.

1-fenil-2-(1,1-dimetil-2-fenil-etil-amino)-1- -propanon-hidroklorid (4. vegyület)

128

69

5. példa

1 -(3-klór-fenil)-2- [ 1,1 -dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etil-artlino] -1-propanon-hidroklorid (5. vegyület) előállítása

30 ml dietil-ketonban oldott 0,02 mól 3-klór-a bróm-propiofenonhoz és 0,02 mól l -(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-amino-propánhoz 0,02 mól K2C03-ot adunk és 4 órán keresztül visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal felveszszük és vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázisban lévő bázist 60-as jelű kovasavgélen (a Merck cég gyártmánya), oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 2:8 térfogatarányú etil-acetát—metilén-kiorid eleggyel eluált amint dietil-éterben sósavgáz bevezetésével hidrokloriddá alakítjuk.

Hozam: 50%

Op.: 103°C (hidroklorid) 6

6. példa

l-(3-tluor-fenil)-2-( 1 ,l-dimetil-2-fenil-etil-amino)-l-propanon-hidroklorid (6. vegyület) előállítása

0,05 mól 3-fluor-a-bróm-propiofenont és 0,15 mól l-fenil-2-metil-2-amino-propánt 100

40 ml dietil-ketonban 0,1 mól finoman porított K2CO3 jelenlétében 24 órán keresztül, 20-25°C hőmérsékleten keverünk.

A feldolgozást az 1. példában ismertetett módszer szerint végezzük.

Hozam: 61 %

45 Op.: 181°C (hidroklorid).

7. példa

l-(3-trifluor-metil-fenil)-2-( l,l-dimetil-2--fenil-etil-amino)-l-propanon-hidrok lórid 50 (7. vegyület) előállítása

0,05 mól 3-(trifluor-metil-fenil)-a-bróm-propiofenont és 0,15 mól l-fenil-2-metil-2- -amino-propánt 100 ml dietil-ketonban, 72 órán keresztül, 25°C hőmérsékleten keverünk. 55 Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük és 60-as jelű kovasavgélen (a Merck cég gyártmánya) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatografálásnál 98:2 térfogatarányú metilén- 60 -klorid—metanol elegyet használunk eluáló oldószerként. A tiszta, olajszerű kicsapódó bázishoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, vákuumban bepároljuk,és kevés dietil-éter hozzáadásával a hidrokloridot kristályosítjuk. g5 Hozam: 37%

Olvadáspont: 177°C (hidroklorid).

5