193379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-(4-hidroxi-fenil)1-piperidinil)-alkilén-aza-spiroalkándionok előállítására
193379 2 1 A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű N-{ [4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil]-alkilén}-aza-spiroalkándionok — ebben a képletben A 2—5 szénatomos, egyenesiáncú, alkiléncsoportot, B helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n =4 vagy 5 — és savaddíciós sóik előállítására. Ezek a (II) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek a neuroleptikus, főként trankvilláns hatású (I) általános képletű N- [(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 - il)- alkilén] -aza-spiroalkándionok — ebben a képletben A, B és n jelentése egyezik a fent megadottal — előállítására a tetrahidropiridingyűrűben levő kettőskötésnek a (II) általános képletű hidroxilszármazék dehidratizálásával történő kialakítása útján. Az új (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (III) általános képletű aza-spirodekán- vagy aza-spiroundekán-diont egy (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinnel — ezekben a képletekben A és n jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely kicserélhető csoportot, például kiorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoportot, R pedig hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent — reagáltatunk. Ezt a reakciót olyan reakciókörülmények között folytatjuk le, amelyek általában alkalmasak tercier aminoknak a megfelelő szekunder aminok alkilezése útján történő előállítására. A reagáló anyagokat valamely alkalmas szerves oldószerben 60°C és I50°C közötti hőmérsékleten melegítjük, savmegkötőszer jelenlétében. A reakció közegéül szolgáló szerves oldószerként előnyösen például benzol, etanol, acetonitrile toluol vagy n-butanol alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk, alkalmazhatók azonban erre a célra más szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy a I ká 1 if öl dfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -hidridek, valamint szerves tercier bázisok (tercier aminok) is. A leírt eljárás során közvetlen termékként a (II) általános képletű vegyületet általában szabad bázis alakjában kapjuk. E bázisok savaddíciós sóinak nagyobb stabilitása folytán azonban előnyösebb a kapott bázist mindjárt — célszerűen in situ — valamely savaddíciós sóvá átalakítani a tárolás vagy továbbfeldolgozás céljaira. A találmány szerinti eljárás egyik kiindulási vegyületét képező (III) általános képletű aza-spirodekán- és aza-spiroundekán-dionok a megfelelő glutárimidekből állíthatók elő dihalogén-alkánokkal való reagáltatás útján. Ez a reakció szerves oldószerben, például toluolban, savmegkötőszer, például kálium-karbonát jelenlétében folytatható le. 2 Az eljárás másik kiindulási vegyületeként szereplő (IV) általános képletű 4-fenil-4- -hidroxi-piperidinek a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatók elő; a reakcióvázlatban szereplő reakciólépések lefolytatása a Grignard-reakciók, illetőleg a katalitikus hidrogenolizises debenzilezés szokásos reakciókörülményei között történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, vagyis az (I) általános képletű vegyületek előállítási módjának részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példában a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálásán értékek. A magmágneses rezonancia színkép-adatok (NMR) a kémiai eltolódás-értékeket fejezik ki 1/1000000 részekben (ppm), tetrametil-szilánra (TMS), mint standardra vonatkoztatva. A H-NMR spektrum-adatok esetében a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő különböző funkcionális csoportok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását a következő rövidítésekkel adjuk meg: bs=széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett, t = triplett, dd = kettős dublett. További rövidítések: DMSO-d6'= deutero-dimetil-szulfoxid, CDC13 = deutero-kloroform; egyebekben a szokásos jelölési módokat és rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán olyan abszorpcióhullámszámokat (cm-1) tartalmaznak, amelyeknek jelentőségük van a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából. Az infravörös színkép-adatok meghatározása során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk hígítószerként. Az elemzési adatokban megadott %-értékek tömegszázalékokat jelentenek. 1. példa 8- (4-Bróm-butil) -8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion, (III) általános képlet, n = 4, A = butil, X = Br 33,4 g (0,2 mól) 3,3-tetrametilén-glutárimid, 86,4 g (0,4 mól) 1,4-dibróm-bután és 89 g (0,6 mól) porított kálium-karbonát 500 ml toluollal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 58% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 13,3 Pa nyomáson 165—167°C-on forr. 2. példa 8-{4- [4-Hidroxi-4- (2-metoxi-fenil) -1 - pipe - ridinil] -butil)-8-aza-spiro [4,5] dekán-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2-metoxi-fenil 2 g 4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin — (IV) általános képlet, R = 2-metoxi-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
