193373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos 9'-tiapeptid-ergotalkaloidok előállítására
193373 nigra) adott 6-hidroxi-dopamin injekció a nigro-neostriatalis dopaminpálya féloldali sérülését okozta (a módszert lásd U. Ungerstedt Acta Physiol. Scand. Suppl. 367, 69—93 (1971)) . A hatóanyag beadása utáni jelentős aktiválódást arról lehetett Felismerni, hogy a patkányok a nem denervált oldal irányába forogtak. Az új vegyületeket dopaminerg tulajdonságuk alapján a Parkinson-kór kezelésére használhatjuk. Az új vegyületeknek továbbá prolaktinelválasztást gátló hatásuk is van. így patkányon 0,01 — 1 mg/kg s.c. dózisban adva gátolta az implantatiokat, és 1 —10 mg/kg p.o. dózisban pedig a lactatiot (Experientia 34, 1330 (1978)). Az új vegyületeket prolaktinelválasztást gátló hatásuk alapján például lactatiogátlásra, galactorrhoeagátlásra, a hyperprolaktinaemiás hypogonadismus, az acromegalia vagy a prolaktinoma kezelésére használhatjuk. Az új vegyületek továbbá a krónikusan implantált patkányok alvás/ébrenlét ciklusában, legalább 3 mg/kg i.p. vagy 10 mg/kg p.o. dózisban csökkentették a paradox alvás hosszát és meghosszabbították az ébrenlétet (lásd J. M. Vigouret és társai, Pharmacology 16, 1, 156—173 (1978)). Az új vegyületek ezenkívül 0,3 mg/kg i.p. dózisban a szenzórius információfeldolgozás agyi idegsejtmagjaiban növelték a glükózanyagcserét (módszert lásd L. Solokoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 7—36 (1981), H. E. Savaki és társai, Brain Research 233, 347 (1982) és J. McCulloch és társai, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 133—136 (1981)). Ezeknek az eredményeknek alapján az új vegyületek alkalmasak különösen korai stádiumban az öregkori elbutulás (dementia senilis) kezelésére, és az éberség növelésére. Ezenkívül a találmány szerinti új vegyületeknek érszűkítő hatásuk is van, amit legalább 10 nM/liter dózisban kutyából kivett Artéria carotis externa spirális csíkján in vitro ki lehetett mutatni (E. Müller — Schweinitzer, Naunyn — Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 292, 113—118 (1976)). Érszűkítő hatásuk alapján az új vegyületek a migrén kezelésére is használhatók. Az új vegyületek továbbá roncsolt agyú és gerincvelőjű patkányokon (Brit. J. Pharmac. Chemother. 30, 78—87 (1967)) körülbelül 5—50 p.g/kg i.v. dózisban vérnyomásnövekedéssel összekötött, hosszan tartó presszoros hatást fejtettek ki. Az új vegyületek Mellander-macskán (Angiologica 3, 77—99 (1966)) körülbelül 0,5—50 pg/kg i.a. dózisban a véredények erős, dózisfüggő és tartós összehúzódását okozták. Ennek a hatásnak az alapján az új vegyületeket a vénás tónus növelésére szolgáló szerekként is használhatjuk. 5 4 Végül a találmány szerinti új vegyületeknek, az alvás/ébrenlét ciklusban adódott eredmények alapján, serotoninerg hatásuk van. Erre a hatásra és az Ungerstedt-modellnél elért eredményekre való tekintettel az új vegyületeket főleg idősebb embereknél depreszszió elleni szerként is használhatjuk. A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek előállításához a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyagokat használhatjuk fel. A következő példákban a hőmérsékleti értékek nem korrigáltak. 1. példa 9’-Tia~ergotamin és 9’-tia-ergotaminin 1. Az NRRL 12043 jelű törzs tenyésztése a./ Előtenyészet A Claviceps purpurea NRRL 12043 jelű mutáns törzs ferdecsöves agartenyészetének csíráit (körülbelül egymilliárd csíra) 10 ml steril vízben felszuszpendáljuk. Ennek a csíraszuszpenziónak 1 ml-ével beoltunk 200 ml folyékony táptalajt az előtenyészethez, amely táptalajt 500 ml-es Erlenmeyer lombikba teszszük, és aminek az összetétele a következő: 6 g/liter Szacharóz 100 Proflo (részben zsírtalanított gyapotmagliszt) 10 Ammónium-oxalát 3 Kálcium-nitrát-tetrahidrát 1 Kálium-dihidrogén-foszfát 0,25 Magnézium-szulfát-heptahidrát 0,25 Kálium-klorid 0,125 Vas-szulfát-heptahidrát 0,0166 Cink-szulfát-heptahidrát 0,0068 Desztillált víz ad 1 liter A táptalaj pH-ját ammóniaoldattal 6,5-re állítjuk. A táptalajt ezután 20 percen át 120°C-on sterilizáljuk. Ezt az előtenyészetet 24°C-on 5 napon át forgatva rázzuk (180 perc"', 5 cm-es kör). A növekedés végén a tenyészet pH-ja 5,3, és a micéliumtömeg száraz súlya 22 g/liter. b./ Főtenyészet Az elötenyészet 10 ml-ével beoltunk 50 ml folyékony táptalajt a főtenyészethez, amely táptalajt 500 ml-es Erlenmeyer lombikba teszszük, és aminek az összetétele a következő: g/liter Szacharóz 240 Ammónium-oxalát 9,6 Kálcium-nitrát-tetrahidrát 2,5 Magnézium-szulfát-heptahidrát 0,625 Kálium-dihidrogén-foszfát 0,625 Kálium-klorid 0,312 Vas-szulfát-heptahidrát 0,0252 Cink-szulfát-heptahidrát 0,0102 Desztillált víz ad 1 liter A fánfalai nH.ióí 9.^®/ .ne íimmÁn dattal 6,2-ra állítjuk. Ezután a táptalajt 20 percen át 110°C-on sterilizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
