193361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin származékok és savaddiciós sóik előállítására
193361-halogenidet lekötő reagenst adunk a reakcióelegyhez, amely reagens lehet szervetlen bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy tercier szerves amin, pl. trietil-amin. Egy további eljárás szerint (V) általános képletű vegyületet vagy fémsóját — R1, R2, R3 és Y jelentése a már megadott — (VI) általános képletű vegyülettel — R5, n és X jelentése a már megadott — reagáltatunk inert oldószerben. Itt sem kritikus a reakció hőmérséklet, általában a tartománya szobahőmérséklet és 100°C közötti. Előnyösen az (V) és (VI) képletű kiindulási anyagok szintézise előtt az (V) képletű vegyületet fémsójává konvertáljuk, pl. fém-hidriddel, fém-alkoxiddal vagy hasonló szerrel reagáltatva azt, inert oldószerben. Fenti eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom. Ha olyan célterméket kívánunk előállítani, amelynek (I) általános képletében R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, míg a többi szimbólum jelentése a már megadott, úgy járhatunk el, hogy olyan fenil-piperazint, amelynek (I) általános képletében az egyéb szimbólumok általános jelentése mellett R4 jelentése hidrogénatom, fémsójává konvertáljuk a már említett módon, majd a megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk a fémsót. Ennek a reakciónak a hőmérséklet tartománya általában szobahőmérséklet és 150°C közötti. A célterméket eredményező megfelelő reakció lezajlása után a terméket ismert módon tisztítjuk, pl. átkristályosítás, illetve kromatografálás útján. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ismert módon semlegesítjük a megfelelő sav alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sói kis toxicités mellett fejtenek ki vérnyomáscsökkentő hatást, amint azt a továbbiakban ismertetendő farmakológiái példák tanúsítják. A találmány szerint előállítható új vegyületek ezért kiválóan alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként. Az ilyen kezelésre szolgáló gyógyászati készítmények az (I) képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák hatóanyagként gyógyászatiig elfogadható, nem mérgező, inert hordozóanyaggal kombinálva. A készítményhez adható gyógyászatilag hatásos más anyag is. Az ilyen gyógyászati készítményeket előnyösen egységnyi adagokban készítjük ki. Az adagolást minden esetben gondosan kell megválasztani a kezelendő személy életkorának, testömegének, állapotának, a beadás módjának, a betegség természetének és súlyosságának, az esetleges egyéb kezelések típusának és gyakoriságának figyelembe vételével; a testtömegkilogrammonkénti napi adag általában 0,1 és 100 mg, előnyösen 1 és 30 mg közötti. Előfordulhat, hogy a kielégítő terápiái 7 hatás még a tartomány alsó határának is kisebb vagy csak a tartomány felső határánál nagyobb adaggal érhető el. A szájon át való beadáshoz alkalmazhatók szilárd vagy folyékony halmazállapotú egységadagként kikészített preparátumok: poralakban, tablettázva, továbbá drazsé, kapszula, granulátum, szuszpenzió, oldat, szirup, stb. alakjában. Orális beadásra készült szilárd, pl. poralakú adag tabletta hatóanyagtartalma általában 5—95, előnyösen 25—90 súlyszázaléknyi (%), illetve 5—500, előnyösen 25— 250 mg-nyi. A poralakú adag készítéséhez az (1) általános képletű hatóanyagot megfelelő szemcseméretű finom porrá őröljük, majd hasonlóra őrölt szilárd gyógyászati hordozóval keverjük, amely lehet pl. keményítő, tejcukor, szacharóz, glükóz vagy mannit. Alkalmazható továbbá bármely hagyományos adjuváns, pl. édesítő, ízesítő, tartósító, diszpergáló vagy színező adalék. Kapszulaként célszerűen zselatinlapból sajtolt tokot alkalmazunk, amelybe a fenti módon készített porelegy adagját töltjük. A fentemlített adaléko(ka)'t is hozzáadhatjuk a betöltési művelet előtt a porkeverékhez; más adalék is hozzáadható, pl. oldódást vagy eloszlást elősegítő szer, amely a kapszula bevétele után fejt ki a gyógyszer felszívódását javító hatást. A tablettákat pl. úgy készítjük, hogy előbb porelegyet, illetve granulátumot készítünk, szükség szerint segédanyago(ka)t adunk hozzá, majd a halmazt tablettákká sajtoljuk. Az (I) általános képletű vegyülettel úgy készítünk orális beadáshoz egységadagnyi folyékony preparátumot, pl. oldatot, szirupot, szuszpenziót, stb., hogy azok 0,5—10 s%-ban tartalmazzák az (I) általános képletű hatóanyagot. A szuszpenziót úgy készíthetjük, hogy az (I) képletű hatóanyagot nem toxikus folyékony farmakológiai hordozóban diszpergáljuk. Ezek is adhatók szokásos segédanyagok, pl. oldékonyságot javító, emulgeáló, tartósító, ízesítő, stb. szerek. Parenterális beadáshoz alkalmazhatók egységadagnyi folyékony készítmények, pl. steril oldatok és szuszpenziók szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekciókénti beadásra. Ezeket úgy készítjük, hogy az (I) képletű hatóanyagból kimért mennyiséget szuszpendálunk vagy feloldunk nem toxikus folyékony hordozóban, amely injekcióként alkalmazható, pl. fiziológiai sóoldatban, szacharóz, illetve dextróz oldatában, stb., továbbá glikolokban, pl. propilén-glikolban vagy etilén-glikolban. A fiziológiai sóoldattal, mint hordozóval készült injekcióban a hatóanyag koncentráció előnyösen 0,5—20 s%, leginkább 1 —10 s% közötti A találmányt a továbbiakban részletesebben példák ismertetésével magyarázzuk, ame-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
