193359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard teofillin-készítmény előállítására
193359 Egy olyan készítmény, amelyben a teoíillin napi dózis 30—70 tömeg%-a, előnyösen 40—60 tömeg%-a és különösen előnyösen 50%-a, a gyors formájú (például 6 órás) bevont mátrixpelletekben és a teofillin maradéka a lassú formában (például 12 órás forma) található, az adagolásnál az asztmás kórkép várható napi lefolyásához optimálisan illeszkedő vérszintváltozást eredményez. Ezzel elérjük, hogy például a napi dózis körülbelül 19 órakor való bevételével a teofillin szérumszint „steady state“-ben időben kb. 2 és reggel 7 között platót ér el anélkül, hogy a toxikus tartományba lépne, és a nap további folyamán a következő bevételig messzemenően a terápiás tartományban marad. Ezenkívül kitűnik, hogy meglepő módon keverék alkalmazásával a már önmagában csekély inter- és intraindividuális szérumszint fluktuációk ismételt adagolás után tovább csökkennek. A retard teoíillinkészítmények, amelyek különböző kioldódási karakterisztikájú bevont mátrixpelletek keverékéből állnak, a találmány különösen előnyös tárgyát képezik. Kívánt esetben a teofillin vérszint platófázisa az éjszaka folyamán meghosszabbítható oly módon, hogy a lassú formájú bevont mátrixpelletek részarányát növeljük. A szakember így abban a helyzetben van, hogy a „gyors forma“ és a „lassú forma“ kombinációjával egy naponta csak egyszer beveendő retard teofillin-készítményt bocsáthat rendelkezésre, ami „steady state“-ben a bronchokonstrikorikus kórkép várható napi lefolyásához illeszkedő vérszint értékeket eredményez. Az ilyen „kevert“ retard teof i 11 in - kész ítmények a találmány különösen előnyös tárgyát képezik. A találmány szerinti membránnal burkolt teofillin mátrixpelletek messzemenően lineáris teofillin-kioldódást mutatnak, ami a mechanikus terheléstől, a pH-értéktől és a tesztközeg felületi feszülségétől függetlenül megy végbe. A műszaki léptékű termeléshez különösen fontos, hogy a találmány szerinti mátrixpelletek meglepő módon nagy adag-reprodukálhatóságot mutatnak és rendkívüli körülmények közötti hosszabb tárolási idő után sem mutatnak lényeges változást a kioldásban. A kísérleti személyekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokból kitűnt, hogy a találmány . szerinti retard teofillin-készítmények adagolása olyan vérszint-értckeket szolgáltat, amelyek csak nagyob csekély, a technika állása szerinti készítményekkel eddig el nem ért interindividuális szórást mutatnak. Ehhez jön egy extrém kis, a technika állása szerint eddig el nem ért peak-trough-ingadozás. Ismételt adagolásnál a 24 órás intervallumban az úgynevezett swing, mint az ingadozás mértéke, csak 50%-a a technika állása szerint eddig elértnek. Az új retard teofillinkészítménnyel lehetségessé vált, hogy 4 5 napi egyszeri adagolással „steady state“-ben olyan teofillin vérszint-értékeket érjünk el, amelyek a technika állásával szemben megkétszerezik az időt a terápiásán optimális 8—15 mg/1 tartományban. A találmány további tárgyai a szaba dalmi igénypontokban ismertetett kiviteli formák, valamint a találmány szerinti retard teofillin-készítmények előállítási eljárása. A találmány szerinti előállítási eljárás lépései a szakember előtt ismertek. Előállítási példák: 1. Mátrixpelletek 40 kg etilcellulózt és 40 kg poli(vinil-pirrolidont) 800 ml denaturált alkohol és 1200 1 izopropanol elegyében oldunk. Ebben az oldatban 800 kg teofillint (szemcsenagyság <50 pm) szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót 89 kg 0,3—0,4 mm szemcsenagyságú cukorpelletre felszórjuk. 969 kg teofillinpelletet kapunk, amelynek szemcsenagysága 0,9—1,1 mm, és a teofillintartalma 82,5%. A mátrixpelletek a teofillint vizes közegben 1 órán belül 100%-ig leadják. A visszamaradó, külsőleg szinte változatlan pellet finomszemű, Auer harisnyához hasonló etilcellulóz hálózatból áll. Etilcellulóz helyett más, vízben oldhatatlan fiziológiailag inert polimert is alkalmazhatunk. A polimer részaránya az alkalmazott teofillin 2—20%-a között változhat. Az előnyös tartomány 5—10%. Különösen alkalmas polimerek a cellulózéter, cellulózészter, poli (vini 1-klorid ), pol ivinila 1 kohol és akrilsav-polimerek. 2 A mátrixpellet bevonása 6 2 1 Kiindulási anyagok 1,5 kg-os sarzshoz a) teofillin-mátrixpellet 1417,50 g b) cellulóz-acetobutirát CAB 381—05 37,50 g c) tejcukor mikronizált 41,25 g d) dietil-ftalát 3,75 g e) aceton 350 ml f) izopropanol 350 ml 2.2 Kivitel b)-t e)-ben oldjuk. c)-t körülbelül 3 percig egy fluidizációs granulátorral (ULTRA-TURRAX8 T 45 típus) f)-ben szuszpendáljuk. b) oldatát e)-ben és c) szuszpenzióját f)-ben keverés közben egyesítjük. Utána hozzáadjuk d)-t. Fluidizációs granulátorban (Aeromatic STREA 1) a szuszpenziót a teofillin-mátrixpelletekre szórjuk. A felszórási folyamat alatt a szuszpenziót keverjük, hogy a tejcukor ülepedését megakadályozzuk. A szuszpenzió felvitele után a mátrixpelleteket kb. 30 percen át 60°C hozzávezetett levegőhőmérsékleten szárítjuk. 2.3 A bevont mátrixpelletek kioldási viselkedése Három különböző A, B és C adag kioldási viselkedését USP XX szerinti Paddle-Wodell-ben 100 fordulat/perccel pH=7,4-en (puffer) vizsgáljuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
