193359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard teofillin-készítmény előállítására
193359 4 Egyéb tulajdonságai a találmány szempontjából nem kritikusak. A mátrixpelletekhez különösen alkalmas műanyagok az etilcellulóz és a poli (vinil-pirrolidon). További jól alkalmazható műanyagok például egyéb cellulózéterek, cellulózészterek, poli ( vinil-klorid), polivinilalkohol és akrilsav polimerek. Műanyagkeverékeket is alkalmazhatunk. Alkalmazhatjuk például etilcellulóz és poli (vinil-pirrolidon) keverékét, mimellett előnyös az 1:1 súlyarány. Az alkalmazott műanyag(ok) mennyisége a teofillin 2—20 súly%-a, mimellett 5—10 súly% előnyös. A mátrixpelletek előállításához olyan szerves oldószert célszerű alkalmazni, amely a galenikumban szokásos és, amelyben a teofillin oldhatatlan. Alkalmasak többek között a galenikumban szokásos rövidszénláncú alkoholok, így az etanol és izopropanol. Egymással keveredő oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk, például etanol és izopropanol elegyét. A műanyagot, illetve a műanyagkeveréket a választott oldószerben, illetve oldószerelegyben oldjuk. A képződött oldatban ezután finomszemcsés teofillint szuszpendálunk. Célszerű 50 pm alatti szemcsenagyságú teofillint alkalmazni. A kapott szuszpenziót önmagában ismert hordozópelletekre, különösen cukorpelletekre visszük. A felvitel például a szakember előtt ismert merítőcsöves módszerrel történhet. Különösen alkalmasak a találmány szerint azok a mátrixpelletek, amelyek a teofillint vizes közegben, egy órán belül teljesen leadják a mátrixszerkezet széttörése nélkül. A visszamaradó pelletek külsőleg majdnem változatlanul néznek ki, és mikroszkópos metszetben finomszemű, hálószerű szerkezetet mutatnak. Az ilyen tulajdonságú mátrixpelleteket a szakember egyszerű kísérletekkel, az alkalmazott kiindulási anyag és annak mennyisége, továbbá a kísérleti paraméterek változtatásával könnyen előállíthatja. A mátrixpelletekre a membránt a műanyag nem-vizes oldószerrel készített oldatának, amelyben tejcukrot szuszpendáltunk, felszórásával vissiik fel. Membránalkotó műanyagként olyanok alkalmasak, amelyek vízben oldhatatlanok, vízben nem, vagy csak kismértékben duzzadnak, fiziológiailagelviselhetők és a galenikumban szokásos oldószerekben eléggé oldódnak. A találmány céljaira vízben kissé duzzadó műanyagként olyanok értendők, amelyek vizes közegben legfeljebb 5 tömeg% vizet vesznek fel. A membránhoz különösen alkalmas műanyagok a cellulózéter és cellulózészter. Emellett polimerek is alkalmasak, például a poli(vinil-klorid). A tejcukrot előnyösen mikrónizált formában alkalmazzuk. A szemcsenagyság célszerűen kisebb, mint 20 pm, előnyösen kisebb, mint 10 pm. A műanyag/tejcukor arány tág határok között változtatható. A mű3 anyag/tejcukor tömegarány előnyösen 2:1 — 1:3. A tömegarány előnyösen 4:3 — 4:5. A teofillin kioldódási sebességét a membrán összetételének és/vagy a membrán rétegvastagságának változtatásával nagyobb tartományban szabályozhatjuk. így a membrán rétegvastagságának csökkentésével, a tejcukor részarányának növelésével vagy durvább szemcséjű tejcukor alkalmazásával a kioldódási sebesség növekszik. A membrán felvitele a mátrixpelletekre önmagában ismert módon történik, különösen a különböző felszórási eljárásokkal. Ehhez oldószerrel vagy oldószereleggyel elkészítjük a membránhoz tervbe vett műanyag vagy műanyagkeverék oldatát és felszórás előtt ebben az oldatban szuszpendáljuk a mikrónizált tejcukrot. Szükség esetén a szuszpenziót a felszórás alatt a szuszpendált tejcukor ülepedésének megakadályozása céljából keverjük. A membrán szokásos segédanyagokat, így lágyítót, nedvesítőszert és színezékeket tartalmazhat. Alkalmas íarmakológiailag elviselhető lágyító például a ftálsav-, foszforsav-, citromsav-észterek és glicerin-észterek egyike. Előnyösen dietil-ftalátot alkalmazunk. Nedvesítőszer akkor szükséges, ha a bevonatot színezőlakkal akarjuk színezni. Alkalmas nedvesítőszer például a szorbitán-zsírsav-észter vagy a dioktil-szulfo-borostyánkősav sói. Az új membránnal ellátott mátrixpelleteket akár közvetlenül is, például kanalanként bevehetjük, azonban a dózisformát általában előnyben részesítjük. A membránnal burkolt mátrixpelleteket célszerűen kapszulákba, előnyösen kemény zselatinkapszulákba töltjük. Az adagoláshoz a mátrixpelleteket vagy lemérjük vagy osztóollókkal vagy letöltőberendezésekkel leosztjuk és kapszulatöltő készülékkel kapszulázzuk. A bevont mátrixpelleteket azonban alkalmas segédanyagokkal is keverhetjük és tablettázhatjuk. A mátrixpelletek nagy mechanikai stabilitásuk miatt, a préselési folyamatban nem károsodnak. Alkalmas segédanyagok megválasztásával egy ilyen tabletta a bevételt követő néhány percben szétesik, és a kapszulához hasonlóan szabadon bocsátja a mátrixpelleteket. A találmány alapját képező feladat különösen előnyösen oldható meg különböző kioldódási,karakterisztikájú találmány szerint mátrixpelletek keverésével. Mint fent kifejtettük, a membrán összetételének és rétegvastagságának változtatásával a teofillin kioldódási sebessége széles tartományban szabályozható. Lehetőség van például egy 6 órás forma (gyors forma) és egy 12 órás forma (lassú forma) előállítására. 6-, illetve 12 órás forma alatt olyan bevont mátrixpelletek értendők, amelyekből a hatóanyag 6, illetve 12 óra alatt USP-Paddle-modellben (pH=7,4 nátrium-foszfát-puffer) folyamatosan oldódik ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
