193359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard teofillin-készítmény előállítására
193359 A találmány tárgya eljárás retard teofillin-készítmény előállítására. A teoíillin ( 1,3-dimetil-xantin) rég bevált gyógyszer az obstruktiv légúti betegségek terápiájában. Interindividuálisan erősen különböző farmakokinetikája és a nagyon szűk — 8—20 mg/1 plazmaszint — terápiás tartománya miatt technológiailag igen nehéz olyan krónikus orális terápiára alkalmas galénuszi készítményt előállítani, amely „steady state“-ben egyenletes, a terápiás tartományban fekvő vérszintet biztosít és ezt az éjszakai órákban is fenntartja. Különösen kívánatos lenne az ennél a gyógyszernél különösen fontos páciens-alkalmazkodásra tekintettel egy olyan orális adagolási forma, ami lehetővé teszi az egész napi dózis egyszerre való bevételét. A 2 336 218. számú NSZK-beli közzétételi iratban leírták egy teofillinre alkalmazható lineáris hatóanyag-kioldású depó gyogyszerformát, amelyben a gömbalakú gyógyszerrészecskék olyan dialízismembránnal vannak bevónva, amelyek filmképző anyaga oldhatatlan cellulózéterből és karboxilcsoportokat tartalmazó oldható szerves vegyületből áll. Ezzel a depó gyógyszerformával elérhető a teofillin lineáris leadása 6—8 órán keresztül. Ha azonban ezzel a technikával még lassabb leadást próbálunk elérni, a gyógyszer szabaddá válása jelentősen eltér a lineáristól. B.C. Lippold és H. Förster, Pharm. Ind. 44, (7), 735—740 (1982) szerint teofillinpelletek etilcellulózból és polietilénglikolból álló lakkal való bevonásával lineáris, pH-lüggetlen teofillinleadást érünk el. A szerzők adatai szerint a tárolás folyamán a pelletek szabaddá váló része változik, így ez az adagolási forma is kevésbé alkalmasnak tűnik. A 2 350 193. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban javasolják hatóanyagot tartalmazó tablettamagokra tablettapréssel szilárd porózus bevonat nyomását. A késleltetett lineáris hatóanyagleadás a bevonat vastagságának változtatásával érhető el. Olyan teofí 11 inkészítményhez, amelyet csak naponta egyszer kell adagolni, ez az eljárás nem alkalmas, mert a szükséges nagy mennyiségű segédanyag miatt a tabletta, annak túl nagy térfogata miatt, a páciens számára már nem elviselhető. Számos úgynevezett ozmotikus kioldási rendszer ismert, például a 3 015 870. számú NSZK-beli szabadalomból, amely a hatóanyagot egyenletesen, és a külső hatásoktól nagyrészt függetlenül adja le. Alapvetően vannak olyan készítmények, amelyek a napi dózis teofillint kb. 16 órás időtartamon át folyamatosan adják le a gastrointesztinalis szakasz reszorpcióra képes részében, azonban úgynevezett „egyszeres egység“ dózisformában kevésbé alkalmasak. A gyomorkiürítés roppant nagy intra- és interindividuális változékonysága miatt ugyanis a készítmény áthaladása gastrointesztinalis szakasz re-1 2 szorpció szempontjából fontos részén jórészt a véletlentől függ és nem irányítható. Az eléggé kis alegységekből álló „többszörös egység“ dózisformákban a hatóanyag kioldódása sokkal kevésbé függ a gyomorkiürítéstől, mert ezek az alegységek akkor is áthatolhatnak a pyloruson, ha a záróizom zárva van [(H. Bedegaard, Acta Pharm. Technoi. 28(2), 149—157 (1982)]. Barnes és munkatársai, New. Engl. J. Med. 303,263—267 (1980) munkájából ismert, hogy asztmás betegeknél éjszaka 2 és 6 óra között különböző légzésfunkciós paraméterek, például a peak respiratory flow, kedvezőtlen értékeket vesznek fel. Ezért kívánatos lenne, hogy olyan formájú teofillin-készítmény álljon rendelkezésre, amely a betegség tüneteinek várható napi lefolyásához illesztett teofillin vérszint-értékeket eredményez. Egy ilyen készítmény a késő éjszakai órákban eredményezné a legmagasabb teofillinszintet. Ennek elérését az nehezíti, hogy az éjszaka folyamán a gastrointesztinalis szakaszból a teofillin felvétele lassul. I). Nolte és M. Neumann, Therapiewoche 33, í 138—1141 (1983) beszámolnak egy forgalomban levő, napi egyszeri adagolású „retard teofillin“-nel végzett vérszint-vizsgálat eredményeiről. A szerzők megállapítják, hogy a készítmény alkalmazása jelentős egyéni vérszint-ingadozásra vezet. Ezeknél az ingadozásoknál fennáll a veszély, hogy a beteg teofillin szérumszintje a nap folyamán hoszszabb időtartamokra szubterápiás, és az éjszaka rolyamán toxikus tartományban (több, mint 20 pg/ml) lehet. A találmány feladata olyan retard teofillir-készítmény előállítási eljárásának kidolgozása volt, amely napi egyszeri bevétellel a gastrointesztinális szakasz inter- és intra-individuálisan erősen különböző paszszázs- és reszopciós feltételeitől lehetőleg független, a terápiás tartományban fekvő teofillin plazmaszintet biztosít. Ezt a feladatot olyan retard teofillin-készítmény előállítási eljárásával oldjuk meg, amit az jellemez, hogy az előállított készítmény mátrixpelleteket foglal magába, amelyekben a teofillin-részecskék olyan vízoldhatatlan műanyag mátrixba vannak ágyazva, amelyeket beágyazott tejcukor részecskéket tartalmazó vízoldhatatlan műanyag membrán borít. A mátrixpelleteket célszerűen vízoldhatatlan műanyag alkalmas, szerves oldószerrel készített oldatába szuszpendált finomszemcsés teofillin szokásos inert hordozópelletekre való íelszórásával' állítjuk elő. Hordozó pelletként például alkalmas szemcsenagyságú cukorpelleteket alkalmazunk. A hordozópellelek mérete 0,2—0,5 mm, előnyösen 0,3— 0,4 mm. A mátrixpellet felépítéséhez fiziológiailag elviselhető, vízoldhatatlan műanyagot alkalmazunk, amely legalább egy, galénuszi célok-a alkalmas oldószerben eléggé oldódik. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
