193348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású piroxicam-sók előállítására
193.348 oxikám mólegyenértéket szolgáltat az egyes sók piroxikámtartalmára számítva. Ennél a magas szintnél a piroxikám és ennek nem-gyógyászati, gyógyszerészetileg elfogadható sója, jelentős mértékű gyomorkárosodásokat okoz. Kifejlett, hím „specifikus patogénmentes", 140—160 gramm súlyú CD- (Sprague-Dawley) törzsbeli Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N. Y.) patkányokat körülbelül egy hétig akklimatizálunk és 200— 225 gramm testsúly elérésekor végezzük velük a kísérleteket. A patkányokat 16 óra hoszszat koplaltatjuk és véletlenszerűen 7—20 állatot tartalmazó csoportokba osztjuk azokat átlagtestsúlyuk figyelembe vétele mellett. Az állatokban gyomorfekélyt fejlesztünk ki olymódon, hogy orálisan adunk be nekik egy adagban körülbelül 100 mg/kg piroxikámmal egyenértékű sót 2 ml 0,1%-os vizes metil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva. Az állatokat 6 1/2 óra múlva leöljük nyakcsavarással és utána felboncoljuk azokat. A gyomrukat műtéti úton kivesszük, a nagyobb hajlat mentén felvágjuk és hideg vízzel leöblítjük. A gyomrokon egyenként meghatározzuk a vonalas és a pontszerű károsodásokat teljes mennyiségükben és az egészet használjuk meghatározás céljára. Mindegyik patkánycsoportból kapott adatokat megelemezzük és összehasonlítjuk a kontrollokkal szabad savformájukban vagy nem-gyógyászati, gyógyszerészetileg elfogadható sójuk alakjában. Egyenértékű piroxikámtartalom alapján vizsgálva, az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított sók kisebb mértékű gyomorkárosodásokat okoztak, mint a piroxikám önmagában. Egy 20 állatból álló kontrollcsoport például, amely 120 mg/kg etanol-aminsót kapott 9,0 ±1,0 átlagos károsodásértéket mutatott egy patkánygyomorra számítva, míg egy második 20 állatból álló csoport, amely 200 mg/ /kg piroxikám-2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-sót kapott, csupán 2,5 ± 0,7 károsodásértéket mutatott patkányonként. A találmányt könnyen megvalósíthatjuk. A piroxikámsót 0,1 — 1 mg piroxikám/kg/nap tartományba eső mennyiségben adagoljuk. A második gyógyászati anyag természetesen mólegyenértéknyi mennyiségben van jelen, így 0,1 — 1 mg piroxikám megfelel: 0,084—0,84 mg doxepinnek, 0,073—0,73 mg pirbuterolnak, 0,064—0,64 mg izoperbuterolnak, 0,067—0,67 mg 2-guanidino-4-(2-metil-4- -imidazolil) -tiazolnak, 0,131 —1,31 mg trimazozinnak vagy 0,048—0,48 mg piridoxinnak a molekulasúlyarányokra vonatkoztatva. Az előnyös orális adagolási módnál az előnyös sómennyiség általában 5—50 mg/nap egyenértéknyi szabad piroxikám/felnőtt beteg tartományban van, így a második gyógyászati anyag mólegyenértéknyi mennyiségei a következők: 5 4,2—42 mg/nap doxepin, 3,62—36,2 mg/nap pirbuterol, 3,19—31,9 mg/nap izoproterenol, 3,35—33,5 mg/nap 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil) -tiazol, 6,57—65,7 mg/nap trimazozin vagy 2,55—25,5 mg/nap piridoxin mennyiségű második gyógyászati anyag általában elegendő arra, hogy gátolja a gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat, amelyeket egyébként a piroxikám okozna az ilyen mellékhatásokra érzékeny betegeknél. A találmány szerinti eljárással előállítható sókat egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal kombinálva adjuk be. Orális használatra az alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok a közömbös hígító- vagy töltőanyagok, amelyek adagolási formákat, így tablettákat, porokat, kapszulákat és hasonlókat alkotnak. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további alkotóanyagokat is, így illatosító anyagokat, sűrítő- és adalékanyagokat, továbbá hasonlókat. Az orális beadásra szánt tabletták, amelyek különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, tartalmaznak, különböző szétesést elősegítő szerekkel, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal vagy arabgumival együtt készíthetők el. Ezenkívül csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátium-lauril-szulfát és talkum is gyakran felhasználásra kerül tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítmények szintén használhatók töltőanyagokként lágy és kemény töltött zselatinkapszulákban. Előnyös anyagok erre a célra a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre. t. példa Az 1:1 piroxikám-doxepinsó Nitrogéngáz légkörben 1,66 g (0,005 mól) piroxikámot részlegesen feloldunk 60 ml CH3OH-ban. Ezután 1,40 g (0,005 mól) doxepin 40 ml CH3OH-os oldatát adjuk hozzá és így 1 perc alatt átlátszó oldat keletkezik. Az oldatot 15 percig keverjük és utána szárazra pároljuk vákuumban, így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű szállópor alakjában 2,58 g mennyiségben összegyűjtés és vákuumban 45 C°-on történő szárítás után. Op. 115—117 C°. IR (KBr): amid NH csúcs 2,93 mikronnál, N+H csúcs 3,3 mikronnál (piroxikám és doxepin fizikai elegyében nincs), amid-karbonil 6,05 mikronnál és S02 7,55 és 8,55 mikronnál. Analízis C34H3405N4S képletre Számított: C 66,87; H 5,61; N 9,17% Talált: C 66,84; H 5,67; N 9,10%. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
