193348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású piroxicam-sók előállítására
193348 nálását a 3 700 681; 3 763 173; 3 772 314 és a 3 786 160. számú USA-beli szabadalmi leírások ismertetik. Egy alternatív és általánosan alkalmazott szintézis van leírva a 3 948 919. számú, a 4 011 231. és a 4 031 108. számú USA-beli, a 79 564. számú luxemburgi, valamint az 58 069., 58 070. és az 58 072. számú európai szabadalmi leírásokban. Legújabban a pirbuterolról azt is megállapították, hogy használható vértolulás által előidézett szívelégtelenségek kezelésére (4 175 128. számú USA-beli szabadalmi leírás). A trimazozin (The Merck Index 10. kiadás 9506. szám) egy vérnyomáscsökkentő hatású anyag és szerte a világon hidrokloridsó alakjában van forgalomban. Ez a vegyület szerkezetileg rokon a parazozinnal. A piridoxin hidrokloridsóként, mint a B6 komplex vitaminjainak egyike, ismert kereskedelmi termék (lásd The Merck Index 10. kiadás 7882. számú vegyület). A leírásban alkalmazott szabad nevek jelentése a következő: piroxikám: 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridinil) -2H-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid; doxepin: N-/3- (6H-dibenz [b,e] oxepin- 17-ilidén) -propil/-N,N-dimetil-amin; piridoxin: 2-metii-3-hidroxi-4,5-bisz(hídroxi-metil)-piridin; pírbuterol: a6- (terc-butil-amino-metil) -3- -hidroxi-2,6-piridin-dimetanol; izoproterenol: 3,4-dihidroxi-a- [(izopropil-amino)-metil] -benzil-alkohol; trimazozim:4- (4-amino-6,7,8-trimetoxi-2- -kinazolin) -1 -piperazin-karbonsav-2-hidroxi-2-metil-propil - -észter. A találmány szerinti eljárással előállított sók megnövelt hatású gyulladásgátló anyagok és klinikai értéküket megfelelő állatkísérletek igazolják. A gyulladásgátló hatást szabványos, karragenin által okozott patkányödéma-teszt segítségével mutatjuk ki [C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Ill, p. 544 (1962)]. Ennél a tesztnél a gyulladásgátló hatást (szokásosan 150—190 g súlyú) hím albino patkányok hátulsó lábán fejlődő ödéma gátlásaként határozzuk meg. Az ödémát karrageninnek a talpizomba való befecskendezésével idézzük elő. A karragenint 1 százalékos vizes szuszpenzió alakjában 0,05 ml mennyiségben fecskendezzük be 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után. Az ödé-3 maképződést 3 órával a karragenin befecskendezése után határozzuk meg olymódon, hogy mérjük a láb térfogatát kezdetben, valamint 3 órával később. A térfogat nővekedé- 5 se a karragenin befecskendezése után 3 órával képviseli az egyéni reakciót. A vegyületeket akkor fogadjuk el hatásosnak, ha a reakció a hatóanyaggal kezelt állatok (hat patkány csoportonként) és a kontroli-csoport között 10 (ezek az állatok csak vivőanyagot kaptak) jelentős mértékű olyan eredményekhez viszonyítva, amelyeket szabványos vegyületekket, 'gy 100 mg/kg acetil-szalícilsavval vagy 33 mg/kg fenil-butazonnal kaptunk orális be- 15 adás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított sók gyulladásgátló hatása általában megegyezik mindegyik só piroxíkámtartalmával. A sók klinikai hatását arthritis deformans 20 ellen adjuvanssal előidézett arthritisszel szembeni hatásukkal is szemléltetjük patkányokon. Ennél a kísérletnél az adjuvanssal okozott arthritist 250—270 gramm súlyú kifejlett Wiston-Lewis hím patkányoknál (Charles 25 piver Breeding Laboratories, Kingston, N. Y.) 1 mg 0,1 ml ásványolajban szuszpendált Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lot 0640—33) talpizomba-való befecskendezéssel idézzük elő Walz et al. által leírt mód- 30 szer szerint (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 136: 907—910, 1971). Mindegyik csoportban hét patkányt használunk. A sókat szokásosén orálisan adjuk be közel semleges pH-jú vízben oldva, amelynél a pH-t szükség sze- 35 riot híg HC1- vagy NaOH-oldattal állítjuk be. Általában 10 ml/kg testsúly mennyiséget adunk be egy tompa végű cső segítségével 18-as méretű tűvel több adagban, kezdve 1 nappal az adjuvans befecskendezése előtt, az arthritis-károsodás megindítása utáni 16 napig folytatva. A hátulsó láb kezdeti térfogatát (Vi) megmérjük az adjuvans befecskendezésének a napján és a befecskendezett lábon meghatározzuk a keletkező duzzadást 45 (Vf-Vi) az adjuvans befecskendezését követő 4. napon. Ezt első reakciónak vagy károsodásnak nevezzük. A duzzadást (Vf-Vi) megmérjük 16 nappal az adjuvans befecskendezése után az ellenkező oldali, nem beíecsken- 50 dezett, hátulsó lábon és meghatározzuk a második reakciót vagy károsodást. A patkányokat megmérjük a kísérletek indulásakor, valamint 4 és 16 nappal a betegség előidézése utá n Az ödéma százalékos gátlását a követ- 55 kézi egyenlettel számoljuk ki: 4 Ödéma %-os gátlása = 1-Vf gyógyszer - Vi gyógyszer 1 x 100 Vf kontroll - Vi kontroll Ezeknél a kísérleteknél a só hatása általában legalább egyenértékű a benne lévő piroxikám hatásával. A találmány szerinti eljárással előálított sók kedvező természete elsősorban abban rejlik, hogy csökkenteni tudják a gyomorirritációk előidézését, amelyet patkányokkal végzett kísérletek is bizonyítanak. Ezeket g5 a sókat általában olyan mennyiségben adagoljuk a patkányoknak, amely 100 mg/kg pir-3
