193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
193347 14 suk. A kloroformos oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterből kikristályosítjuk, és a kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályos anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 6,5 g etil-(Z)-2-[ (2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] -3-oxo-4-klór-n-butirátot kapunk. Op. 102— 103°C. (3) 27,7 g etil-(Z)-2- [ (2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] -3-oxo-4-klór-n-butirátot és 7,6 g tiokarbamidot hozzáadunk 200 ml etanolhoz, és az elegyhez 20 g N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet 20—25°C-on keverjük 2 óra hoszszat,és utána csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban old juk,és az oldatot vízzel, majd vizes nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot izopropanolból kikristályosítjuk,és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 17,5 g etil-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2- -pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acetátot kapunk. Op. 156—158°C. (4) 3,0 g etil-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-- [ (2-pirrolidon-3-í 1 ) -oxi-imino] -acetátot 60 ml metanolban szuszpendálunk, és 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után az elegyet 20 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml jeges vízből kikristályosítjuk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson 70°C-on szárítjuk. Ily módon 2,2 g (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-iI)-2 -- [ (2-pirrolidon-3-iI )-oxi-imino] -ecetsavat kapunk színtelen prizmák alakjában. Op. 158—159°C (bomlik). 2 13 2. Előállításmód (1) 2 g (R)-3-hidroxi-2-pirrolidont [Tetrahedron Letters, 2617 (1971)] 30 ml acetonban szuszpendálunk,és 15 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten avégett, hogy átlátszó oldatot kapjunk. Az oldatot —3°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 5,7 g p-toluol-szulfonilkloridot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat és 10— 15°C-on éjszakán át keverjük. Az elegy pH- ját 2-re állítjuk be körülbelül 10 ml 2 n HC-l-oldattal és csökkentett nyomáson betöményítjük az aceton eltávolítása végett. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot éterből kikristályosítjuk, és a kristályos anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 3,5 g (R) -3-(p-toziloxi)-2- -pirrolidont kapunk. Op. 148—149°C. [a]0 = +17,7° (C=l, MeOH) 8 (2) 1,07 g etil-(Z)-2-(2-amino-tiázol-4-il)-2- -(hidroxi-imino)-acetátot feloldunk 5 ml dimetil-szulfoxidban, és 1,53 g (R)-3- (p-toziloxi) -2-pirrolidont, valamint 1 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, és utána vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterből kikristályosítjuk, majd a kristályos anyagot vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,86 g etil-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-it)-2- [((3S)-2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] - -acetátot kapunk. Op. 160—163°C [a]p = — 15,9° (C=l, MeOH). (3) 0,27 g Nátrium-hidroxidot feloldunk 3 ml metanol és 1 ml víz elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk 1 g 2) pont szerint előállított észtert. Az elegyet 20°C-on l óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegy pH- ját 5-re állítjuk be 10%-os hidrogén-kloridoldattal, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a metanol eltávolítása végett. A maradék pH-iát 3-ra állítjuk 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, és az elegyet jéggel hütjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 730 mg (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- [ ( (3S) -2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino]-ecetsavat kapunk. Op. 199—200°C (bomlik) [®] » - -50,8° (C=l, H20) 3. Előállításmód (S)-3-hidroxi-2-pirrolidont kezelünk a 2. előállításmódnál leírt módon, és így (Z)-2- - (2-amino-tiazol-4-il) -2- [ ( (3R) -2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] -ecetsavat kapunk. Op. 198—200°C (bomlik) [a] p = +50,5° (C=l, H20) 4. Előállításmód 250 g nátrium-jodidot és 32,5 g piridint feloldunk 85 ml vízben,és az oldatot 70°C-ra melegítjük. Ezután 50 g 7-formamido-cefalosporánsavat adunk az oldathoz, és az elegyet 70°C-on melegítjük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük,és 250 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően 250 ml 22%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk az elegyhez 18—20°C-on. Az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A kicsapódott nátrium-kloridot szűréssel elkülönítjük, és 80 ml vizet adunk a szürlethez. Ezután a szűrlet pH-ját 3,5—3,7-re állítjuk piridinnel. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 33 g (6R, 7R)-7-amino-3- ( l-piridinio-metil)-3-cefem-4- -karboxilát.HJ.H20 terméket kapunk. Op. 160—163°C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
