193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
193347 és az oldatot —20°C és — 15°C közötti hőmérsékletre hűtjük. (2) 2,0 g (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-{((3S) -2-pirrolidon-3,-il) -oxi-imino}-ecetsavat hozzáadunk 60 ml dimetil-acetamid és 0,8 g tri etil-amin elegyéhez,és az elegyet 65—75°C-on melegítjük addig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Az oldatot —20°C és —15°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,1 g izobutil-klórkarbonátot —20°C és —15°C közötti hőmérséklettartományban. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az elegyet ezután ugyancsak —20°C és —15°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az 1) pont szerint kapott oldathoz, majd ezen a hőmérsékleten -keverjük 2 óra hosszat és —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten további 1 óra hoszszat. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 50 ml hideg vizet és 100 ml etil-acetátot, majd az egészet keverjük. A szerves réteget elkülönítjük és vízzel mossuk, utána pedig csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 1 g anizolt és 30 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk,és a maradékhoz hozzáadunk 20 ml vizet. A vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal gyengén meglúgosítjuk és 300 ml Diaion HP-20-al töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk, és a kívánt terméket 10%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,1 g nátrium-(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- [ ( (3S) -2-pirrolidőn-3-il) -oxi-imino] -acet-amido}-3- (1-metil-1H-tetrazol-5-il) - -tiometil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR (DMSO-d6) ő: 2,0-2,5 (2H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 3,93 (3H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 6,76 (lH,s), 7,3 (2H, széles s), 7,98 (1H, s), 9,57 (1H, széles) 11 12. példa (1) 1,65 g (6R, 7R)-7-amino-3- (1-metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 15 ml N,N-dimetil-acet-amid és 5 ml kloroform elegyében szuszpendálunk,és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3,0 g N.O-bisz (trimetil-szilil)-acet-amidot. Az elegyet addig keverjük 10—20°C közötti hőmérsékleten, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Az oldatot —30°C és —20°C közötti hőmérsékletre hütjük. (2) 440 mg dimetil-formamidot feloldunk 10 ml kloroformban, és 820 mg oxalil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz 0—5°C-on. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, és utána —30°C és —25°C közötti hőmérsékletre hütjük. (3) 1,35 g (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -{( (3S)-2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino}-ecetsa - vat szuszpéndálunk 40 ml N,N-dimetil-acetamidban, és utána 0,55 g trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 65—70°C-on melegítjük addig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően 10 ml kloroformot adunk az oldathoz, és az elegyet —30°C és —20°C közötti hőmérsékletre hűtjük. A 2) pontban kapott oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk az elegyhez —30°C és —2Q°C közötti hőmérsékleten, majd a keverést 15 percig folytatjuk ezen a nőmérsékleten. A reakcióelegyet —25°C és —15°C közötti hőmérsékleten cseppenként hoz - záadjuk az 1) pont szerinti oldathoz, és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután 50 ml vizet és 150 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, és nátrium-hidrogén-karbonáttal gyengén meglúgosítjuk. A vizes réteget elkülönítjük,és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml Diaion HP-20-al töltött oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel mossuk, és a kívánt terméket 10%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,8 g nátrium- (6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-- [ ( (3S) -2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amidoj-3- (1-metil- lH-tetrazol-5-il) -tiometil-3-ceíem-4-karboxilátot kapunk. Az ily módon előállított termék kémiai-íizikai tulajdonságai megegyeznek a 11. példa szerint kapott termék kémiai-fizikai tulajdonságaival. A kiindulási vegyületek előállítása 1. Előállításmód (1) 31,8 g etil-2-hidroxi-imino-3-oxo-n-butirátot feloldunk 150 ml acetonban,és 83 g vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezt követően 33 g 3-bróm-2-pirrolidont adunk az elegyhez 20—25°C-on keverés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Ezután 1 liter jeges vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük az oldószer eltávolítása érdekében. A maradékot diizopropil-éterrel kikristályosítjuk, és a kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd a kristályos anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 32 g etil-(Z)-2- [ (2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -3-oxo-n-butirátot kapunk színtelen tűkristályok alakjában. Op. 92—92°C. (2) 14,5 g etil-(Z) -2- [ (2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino]-3-oxo-n-butirátot feloldunk 60 ml metilén-kloridban, és 9,6 g szulfuril-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet 15—20°C-on keverjük 40 óra hosszat, és utána csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk.és az oldatot vízzel mos-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
