193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
193347 4 anélkül kondenzáljuk a (III) képietű vegyülettel vagy sójával. A (II) általános képietű vegyület megfelelő reakcióképes származéka például a megfelelő savhalogenid (például savklorid- vagy -bromid), valamely vegyes anhidrid (például a (II) képietű vegyület vegyes anhidridje alkil-karbonáttal), aktív észter (például p-nitrofenil-észter, 2,4- -dinitrofenil-észter, szukcinimid-észter, ftálimid-észter, benzotriazol-észter, 2-pirrolidon-1-il-észter), savazid és savamid (például imidazol-amid, 4-szubsztituált-imidazol-amid, triazol-amid). Dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, etil-acetát, piridin, aceton és víz alkalmasak oldószerként. Alkalmas savmegkötő szerek például az alkálifém-hidroxidok (például a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonátok (például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát), alkálifém-hidrogén-karbonátok), trialkil-aminok (például a trimetil-amin, trietil-amin), N,N-dialkil-anilinek (például az N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin), piridin és az N-alkil-morfolinok (például az N-metil-morfolin). A reakciót előnyösen —50°C és 50°C, főképpen pedig —30°C és 20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Abban az esetben, ha R4 az így kapott vegyületben védett karboxicsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását hagyományos módszerekkel, így hidrolízissel, szolvolízissel, savas kezeléssel vagy redukcióval végezhetjük, így például abban az esetben, ha a védőcsoport a karboxicsoporton terc-butil- vagy benzhidrilcsoport, akkor ezeket a csoportokat savas kezeléssel távolíthatjuk el. Alkalmas savak erre a célra például a hangyasav, a trifluor-ecetsav, a benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid és ezek elegyei. Ezt a reakciót oldószerrel vagy oldószer nélkül végezzük. Megfelelő oldószerek például a víz, metanol, etanol, ecetsav vagy a dioxán. A reakciót előnyösen —30°C és 70°C, főként pedig 0—30°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Ezenkívül abban az esetben, ha trifluor -ecetsavat alkalmazunk savként, akkor előnyösen ezt anizol jelenlétében használjuk. Abban az esetben, ha a védőcsoport a karboxicsoporton benzil-, p-metoxi-benzilvagy p-nitro-benzil-csoport, akkor e védőcsoportok eltávolítását úgy végezzük, hogy a vegyületet katalitikusán hidrogénezzük hidrogéngázban valamely katalizátor jelenlétében. Alkalmas katalizátorok például a palládium-BaC03, a palládium-aktívszén és a pallá3 dium-korom. Ezt a katalitikus hidrogénezést előnyösen 0—100°C, elsősorban 10—40°C hőmérséklettartományban légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson végezzük valamely oldószerben. Metanol, etanol, tetrahidrofurán és a víz az alkalmas oldószer erre a célra. Az (I) általános képietű cefalosporin-származékok gyógyszerészeti felhasználásra szabad formában vagy sóik alakjában kerülhetnek. Az (I) általános képietű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói például a nem-toxikus fémsók, így a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy az alumíniumsók; a nem-toxikus aminokkal, így trialkil-aminokkal (például fenil-etil-benzil-aminnal) alkotott sók; szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal képezett sók; szerves savakkal, így borkősavval alkotott sók és más sók lehetnek. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő alkalikus .szernek vagy savnak sztöchiometrikusan mólegyenértéknyi mennyiségével kezeljük. A kezelést szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vizes oldószerben végezzük. A (II) általános képietű kiindulási vegyüle tek újak és úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képietű vajsavszármazékot, amelyben -COOR6 jelentése karboxicsoport vagy védett karboxicsoport, X halogénatom, míg R1 és n jelentése az előzőekben megadott, tiokarbamiddal reagáltatunk savmegkötő szer (például szerves tercier-amin, így N,N-dimetil-anilin, trietil-amin vagy piridin) jelenlétében körülbelül 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten valamely oldószerben (például vízben vagy víz és rövidszénláncú alkanol elegyében), és ha -COOR6 védett karboxicsoport, akkor a védőcsoportot eltávolítjuk a keletkező termékről. A leírásban és az igénypontokban szereplő „rövidszénláncú alkilcsoport" megjelölés 1-4 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik. I. Kísérlet (Mikrobaellenes hatás in vitro) A vizsgált vegyület legkisebb gátlókoncentrációját MIC (pg/ml) szabványos agarlapos hígítási módszerrel határoztuk meg (a japán kemoterápiás társaság módszere alapján). Ezeknél a kísérleteknél Mueller-Hinton agart használtunk közegként (MHA; Nissui). A kapott eredményeket az l. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
