193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
193347 A találmány (6R, 7R)-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (oxi-imino)-acetamido] -3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható ceíalosporin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 acet-oxi-csoport vagy (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoport, és R3 karboxicsoport; vagy R2 (a) általános képletű csoport, és R3 -COO' képletű csoport, míg Y hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport vagy karbamoil-csoport, és n értéke 2 vagy 3 szám. Az eljárás kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű cefalosporin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik kedvező baktériumellenes hatást mutatnak a mikroorganizmusok széles skálája ellen, ide számítva mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokat, így jól alkalmazhatók baktériumellenes szerek hatóanyagaiként, tápadalékokként állatok tápanyagaiban vagy kemoterápiás szerek hatóanyagaiként melegvérüek, beleértve az embereket is, számára, valamint Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzésekben szenvedők kezelésére. Így például az (I) általános képletű ceíalosporin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik kimagasló baktériumellenes hatást tanúsítanak a Staphylococcus, Enterobacteriaceae és Pseudomonas fajtákhoz tartozó baktériumokkal szemben. Különösen kimagasló hatást mutat például a (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4- -il) -2- [ ( (3S) -2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] - -acetamido}-3- (1-piridinio-metil) -3-cefem-4 - -karboxilát ilyen organizmusok ellen. A találmány értelmében az (I) általános képletű cefalosporin-származékokat és sóikat a következő eljárási lépések szerint állítjuk elő: valamely (II) általános képletű (Z)-2- -amino-tiazolil-2- (szubsztituált-oxi-imino) - -ecetsavat, amelyben R1 jelentése a fenti és n értéke az előzőekben megadott, vagy reakcióképes származékát, egy (III) általános képletü (6R, 7R)-amino-cefem-4-karbonsavvai reagáltatunk, amelyben R4 karboxicsoport vagy védett karboxicsoport, ha R2 acetoxicsoport vagy (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoport; vagy R4 jelentése -COO- csoport, ha R2 jelentése (a) általános képletű csoport, és Y a fent megadott jelentéssel rendelkezik, vagy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyület valamely sójával hozzuk reakcióba, ezután abban az esetben, ha R4 védett karboxi-1 csoport, akkor a védőcsoportot eltávolítjuk a keletkező termékről, és kívánt esetben a terméket valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárásnál használható (II) általános képletű kiindulási anyagok például olyan (II) általános képletű vegyületek lehetnek, amelyekben R1 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, így metil-, etil- vagy propilcsoport; és n értéke 2 vagy 3 szám. Amennyiben olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 valamely védett karboxicsoport, akkor ez a védőcsoport előnyösen olyan, amely könnyen eltávolítható hagyományos módszerekkel, így hidrolízissel, szolvolízissel, savas kezeléssel vagy redukcióval. Ilyen védőcsoportok például a rövidszénláncú alkilcsoportok, így a terc-butilcsoport; a helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-(rövidszénláncú) - -alkil-csoportok, igya benzil-, p-metoxi-benzilvagy a p-nitro-benzilcsoport; a benzhidrilcsoport;' a tri- (rövid széni áncú-alkil) szili besöpörtök, így a trimetil-szilil-csoport, és hasonló csoportok. Abban az esetben, ha R4 karboxicsoport, akkor előnyösen a (III) általános képletnek megfelelő vegyületet a kondenzációs reakció előtt sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületek alkalmas sói például a szervetlen sók, így a nátrium- vagy a káliumsó, valamint a szerves sók, így a trimetil-amin- vagy a trietil-aminsók. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek két optikai izomer alakban léteznek a (b) általános képletű csoportban csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatomnak köszönhetően. Ebben a képletben R1 és n jelentése a megadottakkal egyezik. A (II) általános képletű vegyületnek vagy reakcióképes származékának a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával való kondenzációs reakcióját hagyományos módszerekkel vitelezhetjük ki. Így például a (II) képletű vegyületet szabad formában kondenzáljuk egy dehidratáló szer jelenlétében valamely oldószerben a (III) képletű vegyülettel. Alkalmas dehidratáló szerek például a diciklohexil-karbodiimid, az N-etil-N'- (3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid, a foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid, tionilklorid, oxalilklorid, a trifenil-foszfin és hasonlók lehetnek. Vilsmeier-reagensek, amelyek dimetil-formamidból és foszfor-oxikloridból, dimetil-formamidból és oxalilkloridból, dimetil - -formamídból és foszgénből vagy dimetil-formamidból és tionilkloridból készülnek, szintén használhatók dehidratáló szerként. A dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, etil-acetát, piridin és víz szintén megfelelő oldószerek. Előnyösen a reakciót —50°C és 50°C, elsősorban —30°C és 20°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Más változatban a (II) képletű vegyűlet reakcióképes származékát valamely oldó szerben savmegkötő szer jelenlétében vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
