193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
193338 agonista vagy antagonista (gátló) aktivitástól. Mint dopamin D-2-agonisták, a vegyületek felhasználhatók a Parkinson-kór, szexuális rendellenességek kezelésére, depresszió- és szorongás-ellenes gyógyszerekként, magas vérnyomású emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerekként és prolaktin-kiválasztás-gátlóként. A találmány tehát lehetővé teszi magasvérnyomás, depresszió, szorongás, Parkinson-kór, szexuális zavarok és fokozott prolaktinelválasztásból adódó betegségek, például tejcsurgás, nem megfelelő tejelválasztás kezelését olyan (I) általános képletű racemátok kai vagy (III) általános képletű 4aR,8aR-enantiomerekkel, melyekben R1 jelentése nem hidroxilcsoport. A találmány szerinti (I), illetve (III) általános képletű — ahol R1 jelentése nem hidroxilcsoport — vegyületekből gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Az (I) általános Képletű transz-(±)-racemátok használhatók D-2-agonistaként vagy a 4aR,8aR-enantiomerek forrásaként. Az (I) általános képletű racém vegyüléteket, ahol R1 jelentése -NH2 vagy -N(alkil) 2 — mely csoportokon belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomszámúak — könnyen előállíthatok az 1. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint (a) eljárás). A 4a,8a gyűrűkapcsolódás transz-állású. A reakciót 40— 100°C hőmérsékleten végezzük. Előnyös oldószerek a poláris szerves oldószerek, például 1-3 szénatomszámú alkanolok. A reakcióvázlatban feltüntetett (IV) képletű izourea a 2. ábrán bemutatott tautomer egyensúlyban van a megfelelő ureával. Az 1. ábra reakciófolyamatának másik kiindulási anyagát (V) az N-alkil-6-oxo-dekahidrokinolin — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú egyenes láncú — brómozásával állítjuk elő. Ez utóbbi vegyületek előállításának első lépéseként a (VI) általános képletű — ahol „alk" jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport — 6-alkoxi-kinolint kvaternerizáljuk. Kvaternerizáláshoz 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkil-halogenidet (RlX) használunk, majd a kvaternerizált sót hidrogénezzük, minek eredményeként a (VII) általános képletű — ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport — N-alkil-6-alkoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolinhoz jutunk. Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport (R) a következő két redukciós lépés alatt érintetlen marad: Birck redukció, majd ezt követően egy nátrium-ciano-bórhidrides (vagy nátrium-bór-hidrides) redukció. A redukciók után végül a (VIII) általános képletű — ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport, „alk" jelentése az előzőekben meghatározott, a gyűrűk kapcsolódási helyein a hidrogének transz-helyzetűek — oktahidrokinolinhoz jutunk. Ezt az enol-étert savas kezeléssel a (IX) általános képletű N-szubsztituált-dekahidrokinolin-6 - -ónná alakítjuk, ahol a 4a,8a gyűrűkapcsolási helyeken a hidrogének transz-állásúak 3 és az N-szubsztituens (R) egy 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó alkilcsoport. A fenti folyamatot a 127708 számú Európai szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A (IX) általános képletű vegyület C-7 helyzetben történő brómozásához például hidrogén-bromidot és bróm jégécetes oldatát használhatjuk, UV fény jelenlétében. A reakció eredményeként az 1. ábra reakcióvázlatának (V) általános képletű kiindulási anyagához jutunk. Az eljárást részletesen a 604.687. számú USA szabadalmi bejelentés ismerteti. A (IX) általános képletű transz-(±)-l-alkil-6-oxo-dekahidrokinolin — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú és egyenesláncú — előállításának másik lehetséges módját a 4 198 415. számú USA szabadalmi leírás írja le (ahol a vegyület a reakciófolyamatban a VII számmal szerepel). A (III) és (Illa) általános képletű optikailag aktív oktahidro-oxazolo[4,5-g]kinolinokhoz az (I) általános képletű transz-(±)-racemát rezolválásával juthatunk. Előnyös azonban a transz- (±)-ketont /(IX)/ rezolválni a 4 471 121. számú USA szabadalmi leírásban ismertetettek szerint, azaz egy optikailag aktív ditoluil-bórkősavas són keresztül. Az igy előállított (IXa) általános képletű — ahol R jelentése az előzőekben meghatározott — 4aR,8aR-enantiomert felhasználhatjuk az 1. ábra reakcióvázlatával leírt folyamatban, azaz a (IXa) általános vegyületet brómozva, egy, az 1-helyzetben 1-3 szénatomszámú, el-nem-ágazó szubsztituenst hordozó 4aR,8aR-1 -alkil-6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolinhoz /(Va)/ jutunk [olyan (V) általános képletű vegyület, ahol a gyűrűkapcsolási helyeken a hidrogénatomok 4aR,8aR helyzetűek]. Ezt a származékot ureával vagy izo-ureával / (IV)/ reagáltatva, kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, egyenesláncú alkilcsoport. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-csoport. illetve az intermediereket, ahol Ft1 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport; a 3. ábra reakcióvázlata szerint, a b) eljárással állítjuk elő. A folyamatban a (IX) általános képletű vegyülettel izomer kétgyűrűs ketont, a transz- (±)-l-alkil-7-oxo-dekahidrokinolint — ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomszámú és el-nem-ágazó — egy kis szénatomszámú formiáttal, például etil-formiáttal, reagáltatjuk bázis, például kálium-terc-butoxíd, NaH, stb., jelenlétében, tetrahidrofuránban vagy más alkalmas oldószerben. A kapott 6-formil-7-oxo-származék négy tautomer formában /(Xla) - - (XId)/ létezik. A reakció kizárólag a 6-formil-származékot eredményezi és nem a 6- és 8 formil származékok keverékét, ahogy várható lenne (a formilezési eljárást részlete-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
