193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
193338 6 sen a 110.496. számú Európai szabadalmi leírás írja le). A 6-íormil-származék /(Xla)(Xld) tautomerek/ egy aril-diazónium-sóval, például fenil -diazónium-bromiddal, p-metoxi-fenil-diazónium-szulfáttal, naftalin-diazónium-kloriddal, stb., a Japp-Klingemann reakcióban reagáltatva [Ann„ 247, 190 (1988); Bér., 20, 2942, 3284, 3398 (1887); Org. Reactions, 10, 143 (1959)], 6-aril-hidrazont (XII) szolgáltat a formilcsoport elvesztése közben. A 6-aril-hidrazont savas etanolban hidrogénezzük nemesfém-katalizátor — például 5%-os Pd/C vagy hordozó nélküli fémkatalizátor — jelenlétében, magas nyomáson, aminek eredményeként l-alkil-6-amino-7-oxo-dekahidrokinolint (XIII) kapunk savaddíciós só, előnyösen dihidroklorid alakjában. A diamin /(XIII)/ az oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinoknál /(I), (III) és (Illa)/ fent felsorolt savakkal savaddíciós sókat képez. A primer amin acilezését követően dehidratáló anyaggal, például foszíor-oxi-kloriddal zárva a gyűrűt, olyan, az (I) általános képletnek megfelelő származékot kapunk, ahol R jelentése 1-3 szénatomszámú, egyenesláncú alkilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. A köztiterméket, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomszámú -O-alkil csoport, például vizes sósavban savval reagáltatva, lehasad az alkilcsoport, és megkapjuk az oxazolonnal tautomer hidroxi-származékot. A 4. ábrán a (XXI) és (XXIa) általános képletek szemléltetik ezt a tautomerizmust. A (XXI) általános képletnek megfelelő vegyületeket transz-(±)-2-hidroxi-5-szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo[4,5-g] kinolinoknak a (XXIa) általános képletnek megfelelő vegyületeket transz-(±)-5- -szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-2(lH)-onoknak nevezzük. A dehidratációs reakciót 20—150°C hőmérsékleten végezhetjük. Oldószer jelenléte nem szükséges, mert a dehidratáló anyag maga is oldószerül szolgálhat. A foszíor-oxi-klorid előnyös dehidratáló anyag, de más reagenst is használhatunk, például foszfor-trikloridot vagy füstölgő kénsavat. Amennyiben a 3. ábra reakciófolyamatában optikailag aktív enantiomert használunk, például 4aR,8aR-1 -alkil-7-oxo-dekahidrokinolint, a végtermék optikailag aktív oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin /(III) vagy (Illa)/ lesz. Azokat az (1), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő intermedier vegyületek — ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos -O-alkil csoporthidrolízisével nyerjük /(c) eljárás/. Azokat az (I), (III) vagy (Illa) általános képletnek megfelelő, intermedier vegyületeket, ahol R' jelentése halogénatom, úgy készítjük el, hogy olyan vegyületeket, ahol 5 4 R1 jelentése hidroxilcsoport, halogénezünk. Az (I), (III) vagy (Illa) általános képletű célvegyületek — ahol R1 jelentése -N(alkil)2-csoport, es az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak — előállítására egy másik szintézis is rendelkezésre áll, a d) eljárás, melyben az (I) általános képletnek megfelelő intermedier vegyületet, ahol R1 jelentése halogénatom,egy NH(alkil)j — ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomszámúak — primer, illetve szekunder aminnal reagáltatjuk. Bármelyik fenti szintézisnél az optikailag aktív 4aR,8aR-6-oxo-dekahidrokinolin és a 4aS,8aS-6-oxo-dekahidrokinolin /(IX) általános képletű ős kiindulási anyag/ vagy a 4aR,8aR-7-oxo-dekahidrokinolin, és a 4aS, 8aS-7-oxo-dekahidrokmolin /(X) általános képletű ős kiindulási anyag/ is használható a transz-(±)-racemátok helyett, amikor az optikailag aktív (III) vagy (Illa) általános képletű termékhez jutunk. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban szereplő „flasch" kromatográfia kifejezés alatt Still és munkatársai által leírt kromatográfiás eljárást értjük [J.Org. Chem., 43, 2923 (1978)]. 1. példa A transz- (±)-2-amino-5- (n-propil) -4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításánál 1,95 g transz-(±)-l-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolint oldunk 25 ml jégecetben. 2,3 ml 37 súly% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetet, majd cseppenként 5 ml jégecetben oldott 0,6 ml brómot adunk hozzá Miután valamennyi reaktánst hozzáadtuk, a reakciókeveréket másfél órán keresztül kevertetjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az illékony alkotórészeket, bepárlási maradékként transz- (±)-l - (n-propil)-6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolin-hidrobromidot nyerve. E sóból 10 millimól mennyiséget 10 ml metanolban oldunk, és 1,2 g karbamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 24 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt nitrogéngáz-atmoszférában. A reakciókeveréket közel szó bahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldat kémhatását 14n ammónium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk. A lúgos oldatot néhányszor azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, barna viszkózus olaj alakjában kapjuk meg a transz-(±)-2-amino-5-(n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
