193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás értékes farmakológiái tulajdonságokkal, elsősorban dop - amin-agonista hatással rendelkező oktahidro-oxazolo [4,5] kinolin-gyűríís szerkezetű vegyületek előállítására. A találmány új, háromgyürűs szerkezettel rendelkező vegyületei nem szerepelnek az irodalomban. A 4 230 861. sz. USA szabadalmi leírás dopamin-agonista hatású pirazolo [3,4-g] kinolin - származékokat ismertet. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése 1-3 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, -NH2 csoport vagy -N (alkil)2 csoport, melyen belül az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, és a 4a és 8a hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, transz -oktahidro -oxazolo [4,5-g] kinolinok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. Az (1) általános képletű vegyületek — kivéve, ha R1 jelentése hidroxilcsoport — dopamin-agonisták. Azok az oltalmi körbe nem tartozó vegyületek, ahol R1 jelentése -O-alkil — melyen belül az alkil 1-3 szénatomos—, olyan találmány szerinti vegyületekké hidrolizálhatók, melyekben R1 jelentése hidroxilcsoport. Amint fentebb már említettük, azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése nem -OH csoport, dopamin D-2-agonisták, mely tulajdonságuk az ellenőrző vizsgálatnál a prolaktin-kiválasztás gátlásában nyilvánul meg. E tulajdonságuk felhasználható a Parkinson-kór, szexuális rendellenességek, szorongás és lehangoltság kezelésére és vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazásra. A fenti meghatározásokban az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport" kifejezés alatt a metil-, etil-, n-propil és izopropilcsoportot értjük, míg az „1-3 szénatomszámú egyenesláncú alkilcsoport"-on csak az első három csoportot. A találmányban szereplő vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sói a nem toxikus szervetlen savakkal — például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforossavval,stb. —,valamint szerves savakkal — például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, hidroxi-alkán-dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal, stb.— képezett sók. Gyógyászati szempontból alkalmazható só tehát a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén - -foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, 2 1 formiát, izobutirát, kaprinát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi - -benzoát, metoxi - benzoát, italát, terefta 1 át, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilolszulfonát, fenil - acetát, fenil- propionát, fenil - butirát, citrát, laktát, p hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1- -szulfonát, naftalin-2-szulfonát, stb. Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatommal (optikai centrummal) rendelkeznek, nevezetesen a 4a és 8a szénatomokkal, ezek szerint négy sztereoizomerjük lehet, két racemátpár, amit rendszerint transz-(±)-racemátként és cisz-(±)-racemátként jelölnek. A találmány (I) általános képletű transz- (±)-racemátja a (III) általános képletű transz-(— )-4aR,8aRésa (Illa) ál talános képletű transz-( + )-4aS,8aS sztereoizomerekből áll, ahol R és R1 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal. Az (I) általános képletű racemát dopamin D-2-agonista komponense a (III) általános képletű transz-(—)-4aR,8aR sztereoizomer, ahol R1 jelentése nem -OH csoport; ez előnyben részesül a (Illa) általános képletű transz-(-(-)-sztereoizomerrel szemben. A találmány másik, kiemelt tárgya tehát eljárás a (III) általános képletű transz-(-)-4aR,8aR enantiomerek előállítására. A (III) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése nem -OH csoport, szabad bázisként vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóként alkalmazhatók dopamin D-2-agonista gyógyszerként. Előnyösek a (III) általános képletű vegyületek azon csoportjai, ahol 1) R jelentése n-propilcsoport, 2) R1 jelentése -NH2 csoport, 3) R' jelentése -N(CH3)2 csoport. Szemléltető jelleggel az alábbiakban felsorolunk néhány, a találmányban szereplő vegyületet: Transz- (±)-2-amino-5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a- 9 - oktahidro - oxazolo [4,5-g] kinolin-maleát, Transz- (±) -5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta - hidro-oxazolo [4,5-g] kinolin, Transz- (±) -2-dimetilamino-5- (n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidrobromid, 4aR,8aR-2-amino-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidroklorid, 4aR,8aR-2-dimetilamino-5-etil-4,4a,5,6,7,8- 8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-foszfát. Transz- ( + ) -2-amino-5-(n-propil) -4,4a,5- 6,7,8,8a,9 - oktahidro - oxazolo [4,5-g] kinolin-metánszuifonát (mezilát), Transz- (±) -2-dimetilamino-5- (n-propil) -- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5 -g] - kinolin-p-toluolszulfonát (p-tozilát) stb. A találmány szerinti vegyületek, mint dopamin (D-2)-agonisták, teljesen mentesek más 2 193338 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ■ 55 60 65
