193333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oxazolinok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193333 Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálata Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai viszgálata szerint a vegyületek a következő érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek: — hatás a központi vagy periférikus adrenergiás receptorokra, — hatás a kardiovaszkuláris rendszerre — hatás a központi idegrendszerre. A) Hatás az adrenergiás receptorokra A gyíkban (Anolis carolinensis) szoros összefüggés van az a2-receptorok és az MSH hormon között, amely a bőr-melanociták szintjén hat. Az MSH-kezelés következtében fellépő sötétedés a2-agonistákkal ellensúlyozható, például klonidinnal, míg maguk az a2-antagonisták is előidézik ezt a jelenséget [Carter és Shuster But. J. Pharmacol. 75 (1982) 169— —176], A laboratóriumban halon végzett (Guppi hal) kísérletek ugyanilyen eredményre vezettek. Amikor a Guppikat meklofenoxáttal kezeltük, mely vegyület a hipothalamo-hipofizís axis-ra hat, a halak besötétedtek. Az így előidézett sötétedést a2-agonistákkal, például klonídinnel ellensúlyozhatjuk. A fenti vizsgálatok kéttípusú hatást bizonyítottak: — Az (I) általános képletű vegyületek egy része a klonidinhez hasonló a2-agonista hatással rendelkezik, vagyis ellensúlyozzák a halak meklofenoxáttal kiváltott sötétedését, — más vegyületek, a Yohimbinhez hasonló a2-antagonista tulajdonsággal rendelkeznek. Ezek spontán módon okozzák a halak sötétedését. B) Altatott kutyák esetén mért kardiovaszkuláris aktivitás Ha altatott kutyákba intravénásán (1) általános képletű vegyületeket vezettünk be, elnyújtott hipotenzív hatást észleltünk alacsony (0,05—1 mg/kg) dózisok esetén. A vérnyomásra gyakorolt ilyen hatás egy rövid tartamú elsődleges értágító hatással 9 jár együtt néhány esetben, melyet többé-kevésbé elnyújtott érösszeszükülés követ. Más esetben ez a hatás elsődleges, elnyújtott érszűkítéssel jár együtt. 5 Az értágító hatású vegyületek közül a 2. példa szerinti vegyület a legjelentősebb. Ez további antagonista hatást mutat a mezenterikus artéria dopamin által kiváltott érszűkülete esetén. (Ezt a hatást a2-adrenergiás tí-10 pusúként ismerjük.) Ez a hatás megerősíti, hogy ezeknek a vegyületeknek a melanocitákra is hatásuk van (bőr sötétedése). Azok közé a vegyületek közé, amelyek ér-15 szűkületet azonnal eredményeznek, és csökkentik a femorális artéria véráramát, a példákban felsorolt vegyületek és a klonidin tartoznak. 20 C) Egerek központi idegrendszerére gyakorolt hatás Az (1) általános képletű vegyületek hatását a következő farmakológiai vizsgálatokkal teszteltük. 25 1 ) Az egerek alaphőmérsékletére gyakorolt hatás 2) Antagonista vagy depresszív hatás egerekben: rezerpin által kiváltott hipotermia apo-30 morfinnal kiváltott hipotermia Yohimbin által kiváltott csoport-toxícitás. 3) Motorikus aktivitás egerekben. Eredmények: 35 t. Vizsgálat: Ha az (I) általános képletű vegyületeket 0,75—20 mg/kg dózisban adagoljuk egereknek, a test hőmérséklete a klonidin adagolása által kiváltott hőmérsékletcsökkenéshez hasonlóan csökken. Altatott ku-40 tya és hal esetén az (1) általános képletű vegyületek tulajdonságai a Yohimbinéhoz hasonlóak. Ez a vegyületek és a Clonidin hasonlóságát mutatja az a2-receptorok szintjén. 45 2\ Vizsgálat: az (I) általános képletű vegyületek közül igen sok rendelkezik antagonista ak'ivitással az elvégzett vizsgálatokban. 10 Példa szerinti vegyület Rezerpin hipotermia Apomorfin által kiváltott hipotermia Yohimbin toxícitás 2. 0 + + 9. + + 12. 0 + + 14. + + + 16. + + 0 18. + +-3. Vizsgálat: A 11 példa szerinti vegyület ki- gyület hatással van a CNS-re vagy antidepvételével az összes (I) általános képletű ve- 65 resszáns és/vagy hat az a2-receptorokra (an-6
